Ce este deficitul de recombinare omoloagă? Testarea și importanța sa în cancer

Deficitul de recombinare omoloagă (HRD= Homologous Recombination Deficiency) înseamnă incapacitatea celulei de a repara, prin calea recombinării omoloage, leziunile DNA. Ca urmare a HRD, în celulă apare instabilitate genomică, care joacă un rol declanșator în diferite cancere.

Ce este recombinarea omoloagă?

Recombinarea omoloagă este o cale celulară utilizată în ruperea și repararea DNA. Ea asigură păstrarea corectă a informației genetice. În timpul ei are loc recombinarea între cromozomii omologi, copii similare ale celulei. Rezultă schimburi sau reparații ale materialului genetic. Această cale poate preveni bolile genetice și are un rol important în procesele de proliferare normală a celulelor.

Recombinarea omoloagă este unul dintre tipurile recombinării DNA.

Recombinarea DNA este definită drept rearanjarea sau modificarea DNA în celulă. Procesul este utilizat pentru reorganizarea ori corectarea materialului genetic.

Există mai multe tipuri:

1. Recombinare omoloagă: calea folosită pentru schimbul regiunilor DNA corespunzătoare între doi cromozomi omologi. Procesul reorganizează sau corectează materialul genetic al celulei.

2. Recombinare dirijată către un situs: calea folosită pentru modificarea unei anumite gene sau regiuni DNA într-un loc specific. Este utilizată în ingineria genetică ori terapia genică.

3. Recombinare neomoloagă: calea prin care sunt combinate două regiuni DNA diferite. Modifică materialul genetic al celulei și poate provoca boli genetice.

Ce este deficitul de recombinare omoloagă? Pentru ce cancere este important?

Deficitul de recombinare omoloagă (HRD) este perturbarea procesului realizat normal de celule. În această situație apar erori în materialul genetic, iar când aceste erori DNA se acumulează, pot declanșa proliferarea normală sau moartea celulelor. HRD este important mai ales în cancerul ovarian și mamar, deoarece în aceste cancere, mutațiile genelor BRCA1 și BRCA2 sunt factori declanșatori importanți, iar genele sunt necesare recombinării omoloage. De aceea, persoanele cu genele BRCA1 și BRCA2 afectate de mutații ereditare și/sau somatice dezvoltă HRD și au un risc mai mare de cancere care pot fi ereditare, precum cel mamar și ovarian. HRD poate avea un rol și în alte tumori, fiind important și în cancerul endometrial, uterin, de prostată și pancreatic.

De ce este importantă identificarea HRD într-un cancer?

Testul HRD este recomandat tuturor pacienților cu cancer ovarian sau cancer mamar triplu negativ pentru a stabili dacă sunt potrivite medicamentele oncologice de nouă generație numite inhibitori PARP.

Inhibitorii PARP sunt medicamente eficiente în defectele reparării DNA; procesele celulare care provoacă cel mai frecvent astfel de defecte sunt mutațiile genelor BRCA1 și BRCA2.

Numeroase studii clinice au demonstrat că aproximativ 50% dintre pacienții cu cancer ovarian și 35-40% dintre cei cu cancer mamar triplu negativ pot beneficia de inhibitori PARP.

Din 2014, FDA a autorizat patru inhibitori PARP (PARPi): olaparib, niraparib, rucaparib și talazoparib. Sunt autorizați pentru 4 cancere: ovarian, de prostată, pancreatic și mamar.

Cum se testează HRD?

Deficitul de recombinare omoloagă (HRD) poate fi identificat prin diferite teste.

1. RediScore® este un test genetic dezvoltat pentru estimarea prezenței HRD prin analiza instabilității genomice a tumorii. Se bazează pe tehnologia SNP, polimorfisme ale unui singur nucleotid, metoda standard de analiză a structurilor cromozomiale anormale rezultate din deficitul de recombinare omoloagă. Împreună cu analiza mutațiilor genelor BRCA1 / 2 din tumoră oferă informații cuprinzătoare despre funcționarea căii HR.
   

   Testul RediScore® utilizează trei parametri biologici pentru calcularea HRD, numiți și „cicatrici genomice”:
   » LOH – Pierderea heterozigozității (Loss of Heterozygosity) 
   » TAI – Dezechilibru alelic telomeric
   » LST – Tranziții la scară mare

2. Teste de sensibilitate DNA: măsoară sensibilitatea DNA a celulelor. Aceasta crește în celulele cu HRD. De aceea, testele devin pozitive când apare HRD.

3. Analiză genomică cu enzimă de restricție a replicării (REGA): tehnică utilizată pentru analiza recombinării în genomul celulelor. Rezultatele REGA sunt anormale în celulele cu HRD.

4. Analiză imunohistochimică (IHK): testele identifică prezența sau absența proteinelor BRCA1 ori BRCA2 în celule. În celulele cu HRD pot lipsi proteinele BRCA1 sau BRCA2.

5. Hibridizare fluorometrică in situ (FISH): testele stabilesc numărul copiilor genelor BRCA1 sau BRCA2 din celule. În celulele cu HRD, numărul copiilor BRCA1 ori BRCA2 poate fi redus.