Was sind BRCA1- und BRCA2-Mutationen? Wie sollte das Risikomanagement für Träger aussehen?

Welche Funktion haben BRCA1 und BRCA2 und was sind Mutationen dieser Gene?

Der Name BRCA1 bedeutet „BReast CAncer 1 (Brustkrebs 1)“, BRCA2 bedeutet „BReast CAncer 2 (Brustkrebs 2)“. Die auf dem 17. Chromosom liegenden Gene BRCA1 und BRCA2 sind am Zellwachstum, an der Zellteilung und an der Reparatur von DNA-Schäden beteiligt. Veränderungen der BRCA-Gene, sogenannte Mutationen, können dazu führen, dass sich unreparierte DNA-Schäden in Zellen ansammeln. Dadurch steigt die Wahrscheinlichkeit, bestimmte Krebsarten zu entwickeln.

Brust- und Eierstock-Krebs sind die häufigsten mit Veränderungen der Gene BRCA1 und BRCA2 verbundenen Erkrankungen. Mutierte Formen der BRCA-Gene können jedoch auch das Risiko anderer Krebsarten erhöhen. Männer mit einer BRCA2-Mutation haben zum Beispiel ein höheres Risiko, an Prostatakrebs zu erkranken.

Menschen mit BRCA-Mutationen haben allgemein ein Risiko,

• in jungem Alter an Krebs zu erkranken,
• Krebs in beiden Brüsten zu entwickeln oder
• im Laufe ihres Lebens an mehr als einer Krebsart zu erkranken.

Bei Menschen ohne persönliche oder familiäre Brust- oder Eierstockkrebsgeschichte ist die Wahrscheinlichkeit einer BRCA-Mutation sehr gering.

Wie hoch ist das Risiko, eine erbliche BRCA-Mutation zu haben?

Alle Menschen haben zwei Kopien der Gene BRCA1 und BRCA2; sowohl Männer als auch Frauen können Mutationen dieser Gene weitergeben.

Wenn ein Elternteil eine BRCA1- oder BRCA2-Mutation hat, können Sie das mutierte, nicht funktionierende BRCA-Gen von ihm erben. Die Wahrscheinlichkeit dafür beträgt 50 Prozent; dies erhöht Ihr Krebsrisiko. Die Wahrscheinlichkeit, ein funktionierendes BRCA-Gen geerbt zu haben, beträgt ebenfalls 50 Prozent. In diesem Fall haben Sie dasselbe Krebsrisiko wie eine Person aus der Allgemeinbevölkerung.

Bevölkerungsgruppen mit erhöhtem Brust- und Eierstockkrebsrisiko

Mutationen der BRCA-Gene wurden bei Menschen auf der ganzen Welt gefunden. Diese Genveränderungen sind jedoch in bestimmten Gruppen häufiger, darunter osteuropäische Juden, die als aschkenasische Juden bekannt sind, sowie Menschen aus Island, Dänemark und Französisch-Kanada.

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Drei BRCA-Mutationen, 185delAG, 6174delT und 5382insC, sind in aschkenasisch-jüdischen Familien besonders häufig. Dort trägt eine von 40 Personen mindestens eine dieser Mutationen.

Frauen mit diesen Mutationen haben ein höheres Risiko für Brust- und Eierstockkrebs. Etwa 25 Prozent der jüdischen Frauen, die bis zum 41. Lebensjahr Brustkrebs entwickeln, haben eine dieser BRCA-Mutationen. Menschen aschkenasisch-jüdischer Herkunft können auch andere als die hier genannten BRCA-Veränderungen tragen; solche Veränderungen treten jedoch nicht häufig auf.

Wie hoch ist das Eierstockkrebsrisiko bei Frauen mit familiärer Brustkrebsgeschichte und negativem BRCA-Test?

In einer Studie wurde die Krebshäufigkeit in 165 Familien mit drei oder mehr Brustkrebsfällen, aber ohne BRCA1- oder BRCA2-Mutation untersucht. Dabei zeigte sich bei den Frauen dieser Familien ein erhöhtes Brustkrebsrisiko, aber kein erhöhtes Eierstockkrebsrisiko. Die Befunde stützen die Hypothese, dass die meisten zusammen mit Brustkrebs in derselben Familie auftretenden Eierstockkrebserkrankungen mit BRCA1 und BRCA2 zusammenhängen.

Welche Krebsarten sind mit BRCA1-Genmutationen verbunden?

• Frauen mit einem mutierten BRCA1-Gen haben durchschnittlich bis zum Alter von 70 Jahren ein Brustkrebsrisiko von 50 bis 85 Prozent. Das Risiko, Eierstockkrebs zu entwickeln, beträgt bis zum Alter von 85 Jahren 40 bis 60 Prozent.
• Bei einer Frau mit Krebs in einer Brust ist das Risiko für Krebs in der anderen Brust höher. Von den Mutationsträgerinnen können 25 bis 30 Prozent innerhalb von zehn Jahren nach dem ersten Brustkrebs einen zweiten Brustkrebs entwickeln.
• Bei Männern und Frauen erhöhen BRCA1-Veränderungen auch das Risiko bestimmter anderer Krebsarten. Menschen mit einer BRCA1-Mutation können an einer oder mehreren Krebsarten erkranken oder nie eine Krebsdiagnose erhalten.

Welche Krebsarten sind mit BRCA2-Genmutationen verbunden?

• Männer und Frauen mit einer Veränderung im BRCA2-Gen haben ein hohes Brustkrebsrisiko. Bei Frauen scheinen die mit einer BRCA2-Mutation verbundenen Risiken ungefähr denen bei BRCA1-Mutationen zu entsprechen: Bis zum Alter von 70 Jahren beträgt das Erkrankungsrisiko 50 bis 85 Prozent. Auch das Eierstockkrebsrisiko ist erhöht und beträgt im höheren Alter 16 bis 27 Prozent.
• Auch ein Mann mit einer BRCA2-Veränderung hat ein erhöhtes Brustkrebsrisiko. Zusätzlich haben Männer mit einer Mutation in BRCA2 ein höheres Prostatakrebsrisiko.
• Bei Männern und Frauen mit BRCA2-Veränderungen steigt auch das Risiko für Bauchspeicheldrüsenkrebs und Melanome.

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BRCA-Genvarianten (Veränderungen)

DNA besteht aus vier chemischen Verbindungen namens A (Adenin), T (Thymin), C (Cytosin) und G (Guanin), die in einer bestimmten Reihenfolge angeordnet sind. In der Genetik werden sie „Basen“ genannt. Bei vielen Genen kann sich die Basensequenz beziehungsweise Reihenfolge zwischen Menschen unterscheiden. Solche Varianten sind meist harmlos; eine einzelne falsch geschriebene oder falsch angeordnete Base kann jedoch in manchen Fällen Krankheiten verursachen. Wir lernen weiterhin, welche Schreibweisen „normal“ oder harmlose Varianten sind.

Wenn Sie in einem Ihrer BRCA-Gene eine sogenannte Variante unklarer Signifikanz (Variant of Uncertain Significance = VUS)* haben, können Sie durch Labortests erfahren, ob diese Variante Ihr Krebsrisiko verändert. Manchmal lässt sich jedoch nicht sagen, ob eine Variante das Risiko erhöht. Bei einer Variante können anhand Ihrer Familiengeschichte Empfehlungen zur Krebsfrüherkennung gegeben werden, und auch Ihre Verwandten können auf diese Variante getestet werden.

* Variante unklarer Signifikanz (VUS): Manchmal findet ein Gentest eine Veränderung in BRCA1 oder BRCA2, die bisher nicht mit Krebs in Verbindung gebracht wurde und in der Allgemeinbevölkerung selten ist. Ein solches Testergebnis heißt „Variante unklarer Signifikanz“ oder VUS, weil nicht bekannt ist, ob diese bestimmte genetische Veränderung schädlich ist.

Genetische Beratung kann helfen zu verstehen, was ein VUS in BRCA1 oder BRCA2 für das persönliche Krebsrisiko bedeutet. Bis die Bedeutung der Variante geklärt ist, sollte das Risikomanagement auf Familiengeschichte und weiteren Risikofaktoren beruhen. Menschen mit einem VUS-Befund sollten jedoch regelmäßig aktuelle Informationen vom Testanbieter einholen, falls die Variante als schädlich oder wahrscheinlich schädlich neu eingestuft wird. Testanbieter gehen unterschiedlich damit um, eine getestete Person über eine veränderte Interpretation ihres VUS-Befundes zu informieren. Manche kontaktieren die Person direkt; andere überlassen es ihr, regelmäßig nach Aktualisierungen der VUS-Interpretation zu fragen.

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Gentests bei erblichem Brust- und Eierstockkrebs

Um festzustellen, ob eine Person eine Mutation in BRCA1 oder BRCA2 geerbt hat, stehen verschiedene Gentests zur Verfügung.

Wenn mehrere Familienmitglieder an einer Testung interessiert sind, beginnt man mit dem BRCA-Test am besten bei einer Person, die Brust- oder Eierstockkrebs hat oder früher hatte.

Wird eine DNA-Veränderung gefunden, können andere Familienmitglieder gezielt nur auf dieselbe Mutation getestet werden. Auch die Untersuchung von BRCA-Mutationen in aufbewahrten DNA-Proben verstorbener Angehöriger ist möglich.

Ein negatives Ergebnis, also kein Nachweis einer BRCA1- oder BRCA2-Veränderung, kann eine der folgenden Situationen bedeuten:

• Es gibt eine BRCA1- oder BRCA2-Mutation, die mit der verwendeten Testmethode nicht nachweisbar ist. Kein Test kann sämtliche BRCA-Mutationen finden.
• Die Krebserkrankungen in der Familie könnten durch eine Mutation eines anderen erblichen Krebsgenes als BRCA verursacht worden sein. Deshalb werden bei Verdacht auf erblichen Krebs heute anstelle einer alleinigen BRCA-Testung genetische Mehrgenpaneltests empfohlen.
• Die Brust- oder Eierstockkrebserkrankungen in der Familie könnten sporadisch beziehungsweise zufällig aufgetreten sein. Weil Brustkrebs häufig ist, können mehrere Frauen einer Familie aus Gründen erkranken, die nichts mit Vererbung zu tun haben.
• Manchmal entscheidet sich eine Person, nur eine bestimmte Mutation in den BRCA-Genen zu testen, etwa 185delAG. Wird diese Mutation nicht gefunden, kann dennoch eine andere, nicht untersuchte Mutation in den BRCA-Genen vorhanden sein.
• Wenn schließlich eine Person mit einer bekannten BRCA-Mutation in der Familie getestet wird und ein negatives Ergebnis erhält, trägt sie diese BRCA-Mutation möglicherweise nicht. Ihr Risiko für BRCA-assoziierte Krebsarten entspricht wahrscheinlich dem der Allgemeinbevölkerung.
• Auch wenn Ihre Familiengeschichte eine erbliche Krebsveranlagung wahrscheinlich macht, erkennen Gentests nicht immer alle genetischen Mutationen. Früher konnten Gentests fehlende oder umgeordnete Abschnitte der Gene BRCA1 und BRCA2, die an der Entstehung von erblichem Brust- und Eierstockkrebs beteiligt sind, größtenteils nicht nachweisen. In letzter Zeit ist die Empfindlichkeit genetischer Tests deutlich besser geworden.

Welche Vorteile haben Gentests auf BRCA1- und BRCA2-Mutationen?

• Gentests können unabhängig davon Vorteile haben, ob eine Person ein positives oder negatives Ergebnis erhält.
• Mögliche Vorteile eines echten negativen Ergebnisses sind Erleichterung über das künftige Krebsrisiko, die Erkenntnis, dass die eigenen Kinder kein Risiko haben, die familiäre Krebsveranlagung zu erben, und dass besondere Kontrollen, Tests oder risikosenkende Operationen möglicherweise nicht nötig sind.
• Ein positives Testergebnis kann Menschen ermöglichen, fundierte Entscheidungen über ihre künftige Gesundheitsversorgung zu treffen, etwa Maßnahmen zur Senkung ihres Krebsrisikos zu ergreifen.

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Welche möglichen Bedenken bestehen bei Gentests auf BRCA1- und BRCA2-Mutationen?

• Die unmittelbaren medizinischen Schäden genetischer Tests sind gering. Das Wissen über positive oder negative Ergebnisse kann jedoch Gefühle, soziale Beziehungen, die finanzielle Situation und medizinische Entscheidungen nachteilig beeinflussen.
• Ein weiterer möglicher Nachteil ist der Umgang mit der Unsicherheit eines nicht aussagekräftigen negativen Ergebnisses oder eines VUS-Befundes. Deshalb ist genetische Beratung vor einem Gentest wichtig.
• Ergebnisse genetischer Tests werden normalerweise in die Krankenakte aufgenommen, besonders wenn ein Arzt oder anderer Gesundheitsdienstleister den Test angefordert hat oder zu den Ergebnissen konsultiert wurde. Menschen, die einen Gentest erwägen, sollten deshalb verstehen, dass auch andere Personen oder Einrichtungen mit berechtigtem und gesetzlichem Zugang zu ihren Krankenakten, etwa Versicherungen oder Arbeitgeber, die Ergebnisse erfahren könnten.

Früherkennung von erblichem Brust- und Eierstockkrebs

Die Früherkennung soll Krebs verhindern oder die Erkrankung früh finden und damit die Heilungschancen erhöhen. Frauen mit BRCA-Veränderungen wird dringend empfohlen, regelmäßig an Brustkrebsfrüherkennung teilzunehmen. Mammografien, MRT-Untersuchungen, Ultraschall, ärztliche Brustuntersuchungen und monatliche Selbstuntersuchungen der Brust gehören zu den verschiedenen Früherkennungsarten.

Bei BRCA-Veränderungen besteht unter Männern ein erhöhtes Brustkrebs-Risiko. Männer mit einem mutierten BRCA-Gen sollten neben der Abklärung von Knoten in der Brust nach Möglichkeit regelmäßige Untersuchungen und Mammografien erhalten.

Bei einer familiären Krebsgeschichte empfehlen wir regelmäßige altersgerechte Krebsfrüherkennung, unabhängig davon, ob Sie einen Gentest erhalten haben.

Das Risiko für erblichen Brust- oder Eierstockkrebs senken

Frauen mit BRCA-Mutationen können erwägen, Medikamente einzunehmen, die das Auftreten von Krebs verhindern oder verzögern und so das Krebsrisiko senken sollen. Beispiele sind Tamoxifen und Raloxifen, die das Brustkrebsrisiko senken können. Ob diese Medikamente das Brustkrebsrisiko auch bei Frauen mit BRCA1- und BRCA2-Veränderungen senken, ist jedoch unklar.

Zur Senkung des Eierstockkrebsrisikos können orale Kontrazeptiva (Antibabypillen) eingenommen werden. Es bleibt jedoch unklar, ob sie das Brustkrebsrisiko von BRCA-Mutationsträgerinnen beeinflussen.

Frauen mit BRCA-Mutationen können sich für eine Operation zur Senkung ihres Krebsrisikos entscheiden. Beispielsweise können die Brüste zur Brustkrebsprävention sowie Eierstöcke und Eileiter zur Eierstockkrebsprävention operativ entfernt werden. Die Entfernung von Eileitern und Eierstöcken vor dem 50. Lebensjahr senkt auch das Brustkrebsrisiko.

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Weitere Operationen können zur Früherkennung von Krebs durchgeführt werden. Je früher die Eierstöcke entfernt werden, desto stärker sinkt das Brust- und Eierstockkrebsrisiko. In seltenen Fällen kann nach einer solchen Operation Krebs des Bauchfells, das die Bauchwand umgibt, entstehen. Es gibt keine bewährte Methode, das Bauchfellkrebsrisiko durch Früherkennung zu untersuchen. Es laufen jedoch Studien dazu, ob CA-125-Bluttests nach einer Operation Bauchfellkrebs erkennen können.