1 von 8 Krebserkrankungen durch ERBLICHE Mutationen – Sollten alle Patienten getestet werden?

Etwa 1 von 8 Krebspatienten hat erbliche Mutationen, die zur Entstehung seiner Krebserkrankung beigetragen haben könnten. Fast die Hälfte dieser Mutationen könnte bei Anwendung der derzeitigen klinischen Leitlinien jedoch übersehen worden sein.

Hinweis: Mutation bedeutet ganz einfach genetische Veränderung. Grundsätzlich gibt es 2 Arten von Mutationen: erbliche und sporadische. Erbliche Mutationen werden von den Eltern über die in Spermien und Eizellen enthaltene DNA weitergegeben. Sporadische Mutationen entstehen dagegen im Laufe des Lebens spontan, altersbedingt oder durch Umwelteinflüsse. Allgemein sind sporadische Mutationen häufiger als erbliche. Letztere werden medizinisch Keimbahnmutationen genannt.

Die Hinweise, dass erbliche Mutationen zur Entstehung von 1 von 8 Krebserkrankungen beitragen könnten, stammen aus der bislang größten Studie ihrer Art. Sie untersuchte Brust-, Darm-, Lungen-, Eierstock-, Bauchspeicheldrüsen-, Blasen-, Prostata- und Gebärmutterkrebs sowie viele verschiedene Stadien und Krebsarten bei etwa 3000 Patienten.

Der Hauptautor Dr. Niloy Jewell Samadder, Leiter der Hochrisikokrebsklinik an der Mayo Clinic in Arizona, kommentierte: „Diese Studie zeigt uns, dass die aktuellen klinischen Leitlinien nicht sehr empfindlich darin sind festzustellen, wer eine erbliche Mutation trägt, die für Krebs anfällig macht.“

Der Nachweis einer erblichen Mutation kann die Sicht auf die Krebsbehandlung verändern

Zu wissen, dass Krebs erblich ist, kann tatsächlich neue Behandlungsmöglichkeiten eröffnen. Denn Medikamente der neuen Generation wie PARP-Hemmer werden seit Kurzem vorrangig bei Patienten mit erblichen Krebsmutationen eingesetzt.

Die Studienergebnisse wurden am 30. Oktober online in JAMA Oncology veröffentlicht und gleichzeitig bei der Gesellschaft für Humangenetik vorgestellt.

Der nicht an der Studie beteiligte chirurgische Onkologe Dr. Peter Beitsch von der Dallas Surgical Group sagte: „Ich denke, für Krebspatienten ist die Debatte beendet. Wir sollten alle Krebspatienten auf erbliche Mutationen testen.“

Die Mayo Clinic ändert die Alltagspraxis an allen vier Krebszentren und wird allen Krebspatienten Tests auf erbliche Krebsmutationen empfehlen. Die Änderungen sollen im ersten Quartal 2021 am Standort Arizona beginnen.

Jedem Krebspatienten an der Mayo Clinic soll eine genomische Beurteilung mit Gentest angeboten werden. Sie soll klären, ob eine zugrunde liegende erbliche Mutation die Krebsanfälligkeit erhöht und wie diese Information in die Auswahl der besten Operations- und Behandlungsmöglichkeiten einfließen kann.

Welche erblichen Krebsgene und Mutationen gibt es?

Einige bekannte erbliche Krebsgene sind:

• BRCA1 und BRCA2: Erbliches Brust- und Eierstockkrebssyndrom
• MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, EPCAM: Lynch-Syndrom (erbliches nichtpolypöses kolorektales Karzinom)
• TP53: Li-Fraumeni-Syndrom
• STK11: Peutz-Jeghers-Syndrom
• PTEN: PTEN-Hamartom-Tumor-Syndrom
• CDH1: Erbliches diffuses Magenkrebssyndrom
• PALB2: PALB2-assoziiertes Krebsrisiko
• CHEK2: CHEK2-assoziiertes Krebsrisiko
• ATM: ATM-assoziiertes Krebsrisiko
• BRIP1: BRIP1-assoziiertes Krebsrisiko  
• RAD51C und RAD51D: RAD51C- und RAD51D-assoziiertes Krebsrisiko
• BARD1: BARD1-assoziiertes Krebsrisiko
• NBN: NBN-assoziiertes Krebsrisiko

Einzelheiten der Studie

Die Studie umfasste 2984 Krebspatienten, die in Mayo-Clinic-Krebszentren in Arizona, Florida und Minnesota sowie einem kommunalen Krebszentrum in Wisconsin wegen verschiedener solider, also fester Organtumoren behandelt wurden.

Mittels Next-Generation-Sequenzierung wurden die Patienten anhand eines Multigenpanels (84 Gene) getestet.

• Unter den Teilnehmern wurden 13,3% (n = 397) positiv auf pathogene, also das Krebsrisiko erhöhende Mutationen getestet.
• Davon trugen etwa 70% (282 von 397 Patienten) Gene mit mittlerer und hoher Penetranz, die das Krebsrisiko steigern.
• Bei etwa 28,2% der Patienten mit hochpenetranten Mutationen (n = 42) führte das Gentestergebnis zu einer Änderung der Behandlung. Dazu gehörten Änderungen bei Operation, Immuntherapie, Chemotherapie oder der Aufnahme in eine klinische Studie, für die sie sonst möglicherweise nicht geeignet gewesen wären.

Die Forscher verglichen diese Multigenpaneltests außerdem mit gezielten Tests nach Empfehlungen des National Comprehensive Cancer Network (NCCN), der National Society of Genetic Counselors (NSGC) und des American College of Medical Genetics (ACMG).

Sie fanden pathogene Mutationen bei 192 Patienten, die anhand von Leitlinienkriterien wie Tumorpathologie oder Familienanamnese übersehen worden waren. Das entspricht 6,4% aller Studienteilnehmer (192 von 2984 Patienten) und 48,4% der positiv auf pathogene Mutationen Getesteten (397 von 2984 Patienten).

Tests auf erbliche Krebsgene werden in der Versorgung von Patienten und Angehörigen zu wenig eingesetzt, weil veraltete Leitlinien sie meist auf eine kleine Hochrisikogruppe begrenzen. Alle Krebspatienten sollten vollständige genetische Informationen erhalten, die ihre Behandlung und die Gesundheitsvorsorge ihrer Familien unterstützen können.

Journal of Oncology veröffentlichte im Vorjahr eine ähnliche Studie an Brustkrebspatienten mit Dr. Beitsch als Hauptautor. Er und weitere Ärzte setzen sich nachdrücklich für Gentests bei allen Krebspatienten ein. Der Artikel erregte viel Aufmerksamkeit, weil die Autoren bei allen Brustkrebspatienten einen erweiterten genetischen Paneltest empfahlen, beispielsweise Heredigene.

• Verwandtes Thema: Ersetzen Multigentests zum Brustkrebsrisiko die BRCA-Tests? 

Eine langjährige Debatte

Die neuen Ergebnisse und Meinungen ergänzen die langjährige Debatte über Gentests und das Screening auf pathogene Mutationen in der Onkologie.

Dr. Beitsch zufolge beruht ein Teil der Gentestdebatte auf der Kostenfrage. Bei ihrer Einführung wurden Gentests von Hand durchgeführt und waren extrem teuer. Seitdem wurden sie durch Next-Generation-Sequenzierung automatisiert; die Kosten sind deutlich gesunken.

„Der von der Mayo Clinic empfohlene Invitae-Test für ein Panel mit mehr als 80 Genen kostet bei Barzahlung 250 Dollar. Das entspricht in Dallas einer Maniküre und Pediküre. Ich bestreite nicht, dass das für viele Menschen viel Geld ist. Ja, es ist teuer, aber wesentlich günstiger als früher“, sagte Beitsch.

Ein weiteres Problem ist, dass Ärzte nicht genau wissen, wie sie mit „genetischen Varianten unklarer klinischer Bedeutung“ umgehen sollen. In der Mayo-Clinic-Studie hatte fast die Hälfte der Teilnehmer solche Veränderungen (47,4%; n = 1415). Den Autoren zufolge stimmen diese Ergebnisse mit früheren Studien überein.

Beitsch bezeichnet Varianten unklarer klinischer Bedeutung als Bildungsfrage. Bislang wurden nur etwa 2% dieser Veränderungen mit Krebs in Verbindung gebracht. Die übrigen etwa 98% beeinflussen die Behandlung bereits diagnostizierter Krebspatienten nicht.

„Wir alle tragen solche genetischen Varianten unklarer klinischer Bedeutung. Es sind nur kleine Veränderungen in den Genen. Die meisten haben keine Folgen und verändern die Genfunktion nicht. Ich sage allen, sie zu ignorieren [wenn sie bei Krebspatienten gefunden werden]. Handeln Sie nicht danach. Wir müssen alle darüber aufklären, damit sie sich deswegen nicht unter Druck setzen“, sagte er.

Solche Varianten sind jedoch bedeutsamer, wenn sie bei Menschen ohne Krebs, aber mit ausgeprägter familiärer Krebsvorgeschichte gefunden werden. Beitsch betonte, dass Ärzte in diesen Fällen aufmerksamer sein sollten.

Ein wichtiger Vorteil von Gentests sei die Möglichkeit von Kaskadentests bei Angehörigen. Werden dort pathogene Mutationen gefunden, können Früherkennungsuntersuchungen und möglicherweise lebensrettende vorbeugende Maßnahmen folgen.

In der Mayo-Clinic-Studie boten die Forscher Angehörigen von positiv auf pathogene Mutationen getesteten Patienten Gentests an. Bis zu 90 Tage nach dem positiven Ergebnis des Teilnehmers waren diese kostenlos. Außerdem sahen Angehörige ein Schulungsvideo.

Allerdings ließen nur bei 17,6% der Patienten mit pathogenen Mutationen (n = 70) Angehörige Tests durchführen. Unter den getesteten Familienmitgliedern trugen 45% (79 von 176) pathogene Mutationen.

Samadder sagte: „Das zeigte uns wirklich, dass beim Verständnis und bei der Durchführung vorbeugender Tests in Familien finanzielle Hindernisse nicht die einzige Hürde sind. Es gibt vermutlich weitere sozioökonomische oder emotionale Hindernisse, mit denen wir uns befassen müssen.“

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• Verwandtes Thema: Was ist das Lynch-Syndrom – erbliches nichtpolypöses kolorektales Karzinom? 

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