Kanserli yaklaşık her 8 hastadan 1'i, kanserlerinin gelişimine katkıda bulunmuş olabilecek kalıtsal mutasyonlara sahiptir, ancak bu mutasyonların nerdeyse yarısı mevcut klinik kılavuzlar kullanılırken gözden kaçmış olabilir.

Not: Mutasyon, en basit tanımı ile genetik değişim demektir. Mutasyonlar temelde 2 çeşittir: kalıtsal ve sporadik. Kalıtsal mutasyonlar, anne-babadan sperm ve yumurta hücresinde bulunan DNA ile aktarılırken, sporadik mutasyonlar yaşam boyunca kendiliğinden, yaşlılığa bağlı veya çevresel etkenlere bağlı oluşur. Genel bir bilgi olarak, sporadik mutasyonların sıklığı, kalıtsal mutasyonlardan daha fazladır. Kalıtsal mutasyonlara tıp dilinde germline mutasyon denilmektedir.

Her 8 kanserden 1'inin oluşmasına kalıtsal mutasyonların katkıda bulunmuş olabileceğine dair bulgular, meme, kalın bağırsak, akciğer, yumurtalık, pankreas, mesane, prostat ve rahim kanserleri dahil olmak üzere çok çeşitli kanser evreleri ve tipleri olan yaklaşık 3000 hastada yürütülen, bugüne kadar türünün en büyük çalışmasından gelmektedir.

Arizona'daki Mayo Klinik'te yüksek riskli kanser kliniğinin müdürü olan araştırmanın baş yazarı Dr. Niloy Jewell Samadder, "Bu çalışma bize mevcut klinik rehberlerin, kimlerin kendilerini kansere yatkın hale getiren bir kalıtsal mutasyona sahip olup olmadığını belirlemede çok hassas olmadığını söylüyor." yorumunu yaptı.

Kalıtsal bir mutasyon bulmak, o kanserin tedavisine bakışı değiştirebilir

Kanserin kalıtsal olduğunu bilmek, bu hastalar için yeni tedavi seçeneklerine gerçekten de olanak sağlayabilir. Çünkü yakın zamanda PARP inhibitörleri gibi yeni nesil ilaçlar, öncelikle kalıtsal kanser mutasyonlarına sahip hastalarda kullanılmaya başlandı.

Araştırmanın sonuçları 30 Ekim'de JAMA Oncology'de çevrimiçi olarak yayınlandı ve aynı anda İnsan Genetiği Derneği'nde sunuldu.

Çalışmaya dahil olmayan, Dallas Surgical Group'ta cerrahi onkolog olan Dr. Peter Beitsch "Kanser hastaları için tartışmanın bittiğini düşünüyorum. Tüm kanser hastalarını kalıtsal mutasyonlar için test etmeliyiz." dedi.

Mayo Klinik, dört kanser merkezinde de günlük pratiğini değiştiriyor ve tüm kanser hastalarına kalıtsal kanser mutasyonları yönünden test edilmelerini önerecek. Değişiklikler, 2021'in ilk çeyreğinde Arizona kampüsünde başlayacak.

Mayo Klinik'e gelen her kanser hastasına, kanserine yatkınlık oluşturan altta yatan bir kalıtsal mutasyona sahip olup olmadıklarını ve bu bilgiyi o hasta için en iyi cerrahi ve tedavi seçeneklerini tasarlamaya nasıl dahil edeceklerini belirlemek için genetik test içeren genomik değerlendirme sunulacak.

Kalıtsal kanser genleri ve mutasyonları nelerdir?

İyi bilinen kalıtsal kanser genlerinden bazıları şunlardır:

  • BRCA1 ve BRCA2: Kalıtsal meme ve over kanseri sendromu
  • MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, EPCAM: Lynch sendromu (kalıtsal non-polipozis kolorektal kanser)
  • TP53: Li-Fraumeni sendromu
  • STK11: Peutz-Jeghers sendromu
  • PTEN: PTEN hamartom tümör sendromu
  • CDH1: Kalıtsal diffüz mide kanseri sendromu
  • PALB2: PALB2-ilişkili kanser riski
  • CHEK2: CHEK2-ilişkili kanser riski
  • ATM: ATM-ilişkili kanser riski
  • BRIP1: BRIP1-ilişkili kanser riski  
  • RAD51C ve RAD51D: RAD51C ve RAD51D-ilişkili kanser riski
  • BARD1: BARD1-ilişkili kanser riski
  • NBN: NBN-ilişkili kanser riski
kalıtsal kanser genleri ve mutasyonları

Çalışmanın ayrıntıları

Çalışmaya Arizona, Florida, Minnesota'daki Mayo Klinik kanser merkezlerinde ve Wisconsin'deki bir toplum kanser merkezinde çeşitli solid (katı, organ) tümör kanserleri için tedavi gören 2984 kanser hastası dahil edildi.

Yeni nesil dizileme kullanılarak hastalar çoku panel (84 gen) için test edildi.

  • Katılımcılar arasında, %13.3'ü (n = 397) patojenik (kanser riskini arttırıcı) mutasyonlar için pozitif çıktı.
  • Bunlardan yaklaşık %70'i (397 hastanın 282'si) kanser riskini artıran orta ve yüksek penetranslı genler taşıyordu.
  • Yüksek penetranslı mutasyonları olan hastaların yaklaşık %28.2'si (n = 42) için, genetik testlerin bir sonucu olarak tedavide değişiklikler yapılmıştır. Bunlar, cerrahi tedavi, immünoterapi, kemoterapi veya başka şekilde uygun olmayabilecekleri bir klinik araştırmaya kaydolmadaki değişiklikleri içeriyordu.

Araştırmacılar ayrıca bu çoklu panel test yaklaşımlarını Ulusal Kapsamlı Kanser Ağı (NCCN), Ulusal Genetik Danışmanlar Birliği (NSGC) ve Amerikan Tıbbi Genetik Koleji (ACMG) tarafından önerilen hedeflenmiş testlerle karşılaştırdı.

Tümör patolojisi veya aile öyküsü gibi kılavuz tarafından önerilen kriterler kullanılarak mutasyonları gözden kaçan 192 hastada patojenik mutasyonları tanımladılar. Bu, çalışmadaki tüm katılımcıların %6.4'ünü (2984 hastadan 192'si) ve patojenik mutasyonlar için testi pozitif çıkan hastaların %48.4'ünü (2984 hastadan 397'si) temsil etmektedir.

Kalıtsal kanser genlerinin test edilmesi, genellikle testi yüksek riskli hastalardan oluşan dar bir grupla sınırlandıran güncel olmayan yönergeler nedeniyle hem hastalar hem de aileleri için kanser bakımında yeterince kullanılmamaktadır. Tüm kanser hastalarının, bakımlarına rehberlik edebilecek ve ailelerinin sağlığını bilgilendirebilecek eksiksiz genetik bilgilere erişimi olmalıdır.

Journal of Oncology'de geçen yıl meme kanseri hastalarında benzer bir çalışmanın baş yazarı olan Dr. Beitsch de dahil olmak üzere bazı doktorlar tüm kanserli hastaların genetik test yaptırması için oldukça ısrarcılar. Yazarlar, tüm meme kanseri hastalarının genişletilmiş panel genetik testine (örneğin Heredigene) sahip olması gerektiği sonucuna vardıklarında bu makale oldukça dikkat çekmişti.

Uzun soluklu tartışma

Yeni bulgular ve görüşler, onkolojide patojenik mutasyonlar için genetik test ve taramanın rolü üzerine uzun süredir devam eden bir tartışmaya katkıda bulunuyor.

Dr. Beitsch, genetik testle ilgili tartışmanın bir kısmının maliyet sorusuna dayandığını söylüyor. Genetik test ilk kez kullanıma sunulduğunda, elle yürütüldü ve fahiş fiyatlara yapıldı. O zamandan beri, genetik testler yeni nesil dizileme kullanılarak otomatik hale getirildi ve maliyet önemli ölçüde azaldı.

"80'den fazla gen paneli için Mayo Klinik'in önerdiği Invitae testi nakit fiyatı 250 dolar. Bu Dallas'ta bir manikür-pedikür maliyeti ediyor. Birçok insan için çok fazla para olduğunu göz ardı etmiyorum. Evet, pahalı, ancak eskisinden çok daha ucuz." dedi Beitsch.

Diğer bir sorun ise, doktorların, "klinik olarak önemi belirsiz genetik değişkenleri" bulduklarında nasıl yöneteceklerinden tam olarak emin olmamalarıdır. Mayo Klinik çalışmasında, katılımcıların yaklaşık yarısında (%47.4; n = 1415) bu tür klinik önemi bilinmeyen genetik değişiklik vardı. Yazarlar, bu sonuçların geçmiş çalışmalarla tutarlı olduğunu belirtiyorlar.

Beitsch, klinik önemi bilinmeyen genetik değişikliklerin bir eğitim meselesi olduğunu söylüyor. Bugüne kadar, bu genetik değişikliklerin sadece yaklaşık %2'si kanser ile ilişkilendirilmiştir. Geri kalan yaklaşık %98, çoktan kanser teşhisi konmuş hastaların tedavisini etkilemez.

"Hepimizde bu tür klinik önemi bilinmeyen genetik değişiklikler var. Bunlar sadece genlerdeki küçük değişikliklerdir. Bunların büyük çoğunluğunun hiçbir sonucu yok ve genin işlevini değiştirmiyor. Herkese [kanserli hastalarda görüldüğünde] bunları görmezden gelmelerini söylüyorum. Onlara göre hareket etmeyin. Herkesi bu konuda strese girmemeleri için eğitmemiz gerekiyor." dedi.

Bununla birlikte, klinik önemi bilinmeyen genetik değişimler, kanseri olmayan ancak ailesinde güçlü bir kanser öyküsü olan kişilerde bulunursa daha önemlidir. Beitsch, bu gibi durumlarda klinisyenlerin daha bilinçli olması gerektiğini vurguladı.

Genetik testin önemli bir avantajının, aile üyelerinin kademeli genetik testini mümkün kılabilmesi olduğunu ekledi. Aile üyelerindeki patojenik mutasyonların belirlenmesi, erken kanserleri tespit etmek için taramaya girmelerine yol açabilir ve hayat kurtarıcı olabilecek önleyici tedbirler alınabilir.

Mayo Klinik çalışmasında araştırmacılar, patojenik mutasyon testi pozitif çıkan hastaların aile üyelerine genetik test önerdiler. Test, katılımcı pozitif olarak test edildikten sonra 90 güne kadar ücretsiz olarak sağlandı. Ayrıca aile üyelerine bir eğitim videosu gösterildi.

Bununla birlikte, patojenik mutasyonları olan hastaların sadece %17.6'sının (n = 70) test edilen aile üyeleri vardı. Bunlar arasında, test edilen aile üyelerinin %45'inin (176'da 79) patojenik mutasyonlar taşıdığı bulundu.

Samadder, "Bu gerçekten bize ailelerin önleyici testleri anlamaları ve bunlardan geçmelerinin önündeki tek engelin mali engel olmadığını söyledi. Muhtemelen uğraşmamız gereken sosyoekonomik veya duygusal bir dizi başka engel var." dedi.

*

*

EK OKUMA

Kanserin genetik olması ne demektir?