რა არის DNA-ის დაზიანებაზე პასუხის (DDR) გენები? მათი მნიშვნელობა კიბოში და განსხვავება HR გენებისგან

ჩვენს ორგანიზმში დაახლოებით 37 ტრილიონი ადამიანის უჯრედია და ერითროციტების, ანუ სისხლის წითელი უჯრედების, გარდა ყველა უჯრედი DNA-ის მოლეკულას შეიცავს. ამ DNA-ში სიცოცხლის ძირითადი ინსტრუქციებია და იგი სხვადასხვა გარეგანი თუ შინაგანი ფაქტორის გამო მუდმივად ზიანდება. ვინაიდან ჩვენი DNA სიცოცხლის კოდს ინახავს, ამ დაზიანებებისგან მისი დაცვა და აღდგენა სასიცოცხლოდ მნიშვნელოვანია.

რატომ ზიანდება DNA?

DNA-ის დაზიანებას მრავალი მიზეზი აქვს. მათ შორისაა გარემო ფაქტორები, ცხოვრების წესი, სიმსუქნე, უჯრედული მეტაბოლიზმის პროცესები, ქიმიური ნივთიერებები, განსაკუთრებით თამბაქო, და რადიაცია. მაგალითად:

• უჯრედული პროცესები: DNA-ის რეპლიკაციის (კოპირების) და უჯრედის გაყოფისას წარმოქმნილმა შეცდომებმა შეიძლება DNA დააზიანოს. რაც უფრო ხშირად იყოფა უჯრედი, მით უფრო დაუცველია შეცდომების მიმართ. ჩვენს ყველაზე ხშირად გაყოფად უჯრედებს ეპითელური და სისხლის ღეროვანი უჯრედები წარმოადგენს. ეპითელური უჯრედები ძუძუსა და ნაწლავთა სისტემის კიბოს უკავშირდება, სისხლის ღეროვანი უჯრედები კი — ლეიკემიებსა და ლიმფომებს. ასაკის მატებასთან ერთად უჯრედის გაყოფასთან დაკავშირებული DNA-ის შეცდომები გროვდება ან საკმარისად ვეღარ აღდგება; ამიტომ ხანდაზმულობა კიბოს ყველაზე მნიშვნელოვანი რისკფაქტორია.
• თავისუფალი რადიკალები: უჯრედული მეტაბოლიზმისას წარმოქმნილმა თავისუფალმა რადიკალებმა შეიძლება DNA-ის ოქსიდაციური დაზიანება გამოიწვიოს. მიიჩნევა, რომ სიმსუქნე უჯრედული მეტაბოლიზმის გზით უფრო მეტ ოქსიდაციურ დაზიანებას განაპირობებს.
• ქიმიური ნივთიერებები: თამბაქოს კვამლში არსებულმა ან ზოგმა სამრეწველო ქიმიურმა ნივთიერებამ შეიძლება DNA-ის მოლეკულები დააზიანოს.
• ულტრაიისფერი სხივები: მზის სინათლის ულტრაიისფერმა (UV) კომპონენტმა შეიძლება DNA-ში ფუძეების დიმერიზაცია გამოიწვიოს.
• რადიაცია: სამედიცინო მკურნალობამ, მაგალითად სხივურმა თერაპიამ, ან რადიოაქტიურმა ნივთიერებებმა შეიძლება DNA დააზიანოს.

DNA და აღდგენის მექანიზმები

DNA-ის მთლიანობის შესანარჩუნებლად ორგანიზმს მისი აღდგენის სხვადასხვა მექანიზმი აქვს. ისინი DNA-ის დაზიანებას ავლენს, დაზიანებულ უბანს აღადგენს და გენეტიკური ინფორმაციის სწორად შენარჩუნებას უზრუნველყოფს. აღდგენის მექანიზმებს შორისაა ჰომოლოგიური რეკომბინაცია (HR), ნუკლეოტიდების ექსციზიური აღდგენა და ფუძეების ექსციზიური აღდგენა. Aziz Sancar-ს ნუკლეოტიდების ექსციზიური აღდგენის აღმოჩენებისთვის ქიმიაში ნობელის პრემია მიენიჭა.

რა არის DDR გენები?

DNA-ის დაზიანებაზე პასუხის (DDR= DNA damage response) გენები გენების ჯგუფია, რომელიც DNA-ის დაზიანებაზე უჯრედების ბიოლოგიურ პასუხებს არეგულირებს. ისინი მოიცავს მექანიზმებს, რომლებიც DNA-ის მოლეკულაში დაზიანებებს ავლენს, მათ გავრცელებას ხელს უშლის და აღდგენის პროცესებს იწყებს. DDR გენები უჯრედების გენეტიკურ მასალას იცავს, უჯრედული ციკლის კონტროლს უზრუნველყოფს და საჭიროებისას დაზიანებულ DNA-ს აღადგენს.

რა არის ჰომოლოგიური რეკომბინაციის (HR) გენები?

ჰომოლოგიური რეკომბინაციის (HR) გენები უჯრედის DNA-ის დაზიანების აღდგენის მექანიზმების მნიშვნელოვანი ნაწილია და DDR გენების ქვეჯგუფს წარმოადგენს. ეს გენები განსაკუთრებით მნიშვნელოვან როლს ასრულებს DNA-ის ორჯაჭვიანი გაწყვეტების აღდგენაში. HR პროცესი გულისხმობს დაზიანებული DNA-ის შეკეთებას ჰომოლოგიური ქრომოსომიდან ან დისეული ქრომატიდიდან აღებული შაბლონის გამოყენებით. განსაკუთრებით BRCA1 და BRCA2 ყველაზე ცნობილი HR გენებია და ძუძუსა და საკვერცხის კიბოს რისკში მნიშვნელოვან როლს ასრულებს.

HR გენების დეფექტისას ვითარდება მდგომარეობა, რომელსაც HRD ეწოდება და HRD-დადებითობას, განსაკუთრებით საკვერცხის კიბოს დროს, მნიშვნელობა აქვს მკურნალობაზე პასუხის პროგნოზირებასა და პრეპარატის შერჩევაში. 

35 DDR გენი და მათი აღდგენითი ფუნქციები

ამ ნაწილში აღწერილია კიბოსთან დაკავშირებული 35 DDR გენი და მათი აღდგენითი ფუნქციები. ისინი ფუძეების ექსციზიურ აღდგენაში, დაზიანების ამოცნობაში, ფანკონის ანემიაში, ჰომოლოგიურ რეკომბინაციაში, შეუსაბამობების აღდგენაში, ნუკლეოტიდების ექსციზიურ აღდგენაში, SWI/SNF ქრომატინის რემოდელირებასა და TP53-ის გზაში მონაწილეობს.

ქვემოთ ჩამოთვლილია DDR გენები და მათი ფუნქციები აღდგენის პროცესში:

• ფუძეების ექსციზიური აღდგენა (Base excision repair): MUTYH, PARP1
• დაზიანების სენსორი (Damage sensor): ATM, ATR, CHEK1, CHEK2
• ფანკონის ანემია: FANCA, FANCC, FANCG, FANCL, XRCC2
• ჰომოლოგიური რეკომბინაცია (HRR): BARD1, BRCA1, BRCA2, BRIP1, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L
• შეუსაბამობების აღდგენა (Mismatch repair, ლინჩის სინდრომთან დაკავშირებული): MLH1, MSH2, MSH3, MSH6, PMS2, 
• ნუკლეოტიდების ექსციზიური აღდგენა (Nucleotide excision repair): ERCC4, POLE
• SWI/SNF ქრომატინის რემოდელირება: ARID1A, SMARCA4
• TP53-ის გზა: MDM2, MDM4, TP53

DDR და HR — მსგავსებები და განსხვავებები

მსგავსებები

• როლი DNA-ის დაზიანების აღდგენაში: როგორც HR, ისე DDR გენები მონაწილეობს DNA-ის დაზიანების გამოვლენასა და აღდგენაში.
• კავშირი კიბოს განვითარებასთან: გენების ორივე ჯგუფმა ფუნქციის დარღვევისას შეიძლება კიბოს რისკი გაზარდოს.
• ეფექტიანობა უჯრედულ სტრესზე პასუხში: გენების ორივე ჯგუფი მონაწილეობს უჯრედების სტრესზე პასუხში და DNA-ის დაზიანების საპასუხოდ უჯრედულ ციკლს არეგულირებს.

განსხვავებები

• აღდგენის მექანიზმები: HR გენები DNA-ის ორჯაჭვიან გაწყვეტებს განსაკუთრებით ჰომოლოგიური რეკომბინაციის გზით აღადგენს, DDR გენები კი DNA-ის დაზიანებაზე პასუხის უფრო ფართო სპექტრს მოიცავს.
• ფუნქციური მრავალფეროვნება: DDR გენებს უფრო მრავალფეროვანი ფუნქციები აქვს, მაგალითად DNA-ის დაზიანების გამოვლენა და სიგნალების გადაცემა.
• კავშირი გენეტიკურ დაავადებებთან: ზოგი კონკრეტული HR გენის მუტაცია პირდაპირ უკავშირდება კიბოს გარკვეულ ტიპებს.

როგორ მოწმდება DDR გენები?

DDR გენების ცვლილებების გამოსავლენად სხვადასხვა მეთოდი გამოიყენება.

1. იმუნოჰისტოქიმია (IHK) და ფლუორესცენტული in situ ჰიბრიდიზაცია (FISH) ტრადიციულ მეთოდებთან ერთად DNA-ის დაზიანებაზე პასუხის (DDR) გენებში ცვლილებების გამოსავლენად უფრო განვითარებული ტექნოლოგიებიც გამოიყენება. მაგალითად, „Comprehensive Genomic Profiling“ (CGP), ანუ ყოვლისმომცველი გენომური პროფილირება, DDR გენების ცვლილებების გამოსავლენად გამოყენებული მეთოდია.
2. ბოლო წლებში DDR გენების ცვლილებების გამოსავლენად ფართოდ გამოიყენება „next-generation sequencing“ (NGS) ტექნოლოგია, ანუ ახალი თაობის სეკვენირება. NGS გენეტიკურ ცვლილებებს მაღალი მგრძნობელობით ავლენს და ამ სფეროში მნიშვნელოვან ინსტრუმენტად იქცა.
3. ასევე DDR გენების ცვლილებების გამოსავლენად გამოიყენება „quantitative polymerase chain reaction“ (qPCR) და „Southern blotting“ მოლეკულური მეთოდები, ანუ, შესაბამისად, რაოდენობრივი პოლიმერაზული ჯაჭვური რეაქცია და საუზერნ-ბლოტინგი.

2 საყურადღებო კვლევა DDR გენებზე და მათი შედეგები

1. სტატია: „Genomic and Molecular Landscape of DNA Damage Repair Deficiency across The Cancer Genome Atlas“ — Cell Reports, 2018 წლის აპრილი

მნიშვნელოვანი მიგნებები:

• DNA-ის დაზიანების აღდგენის (DDR= DNA Damage Repair) გენების ცვლილებები ადამიანის კიბოს მრავალ ტიპშია გავრცელებული.
• ჰომოლოგიური რეკომბინაცია (HR) და პირდაპირი აღდგენა ყველაზე ხშირად შეცვლილი პროცესებია.
• DDR ფუნქციის დაკარგვა კიბოს გენომური ანომალიების სიხშირესა და ტიპებს უკავშირდება.
• HR ფუნქციის ცვლილებები კიბოს ტიპის მიხედვით შეიძლება უკეთეს ან უარეს შედეგებთან იყოს დაკავშირებული.

ქვემოთ ამ კვლევის გრაფიკული შეჯამება შეგიძლიათ იხილოთ:

შეჯამება:

• DDR გენების სომატური ცვლილებები კიბოს რისკზე, პროგრესირებასა და მკურნალობაზე პასუხზე მოქმედებს.
• DDR გენებში, მაგალითად TP53-სა და BRCA1/2-ში, მუტაციები და ჰეტეროზიგოტური დანაკარგი ხშირია.
• TP53 ყველა კიბოს შორის ყველაზე ხშირად შეცვლილი DDR გენი იყო (68,1%).
• პირდაპირი აღდგენის გენებში, მაგალითად EXO5, MGMT და ALKBH3, ეპიგენეტიკური გაჩუმება დაახლოებით 20% სიხშირით გვხვდება.
• HRD სხვადასხვა სიხშირით მრავალ კიბოშია წარმოდგენილი, განსაკუთრებით კი საკვერცხის კიბოში.
• იშვიათი, განმეორებადი DDR მუტაციების ფუნქციური შედეგების პროგნოზირება ცილის სტრუქტურაზე დაფუძნებული ანალიზით შეიძლება.
• მანქანურ სწავლებაზე დაფუძნებული ახალი კლასიფიკატორი შეიმუშავეს საზიანო TP53 მუტაციების გამოსავლენად.

2. სტატია: „Relationship among DDR Gene Mutations, TMB and PD-L1 in Solid Tumour Genomes Identified Using Clinically Actionable Biomarker Assays“ — Nature Precision Oncology, 2023 წლის ოქტომბერი

მნიშვნელოვანი მიგნებები:

• DDR გენების მუტაციებმა სიმსივნის მუტაციური დატვირთვა (TMB) შეიძლება გაზარდოს, რომელიც anti-PD-1/PD-L1 იმუნოთერაპიებით მკურნალობის სარგებლის პროგნოზირების ბიომარკერია.
• კონკრეტულ DDR მუტაციებსა და TMB-ისა და PD-L1-ის ექსპრესიას შორის კავშირი უკეთ უნდა გავიგოთ ტრანსლაციური სტრატეგიების გასაუმჯობესებლად.

შეჯამება:

• DDR გზის დარღვევა სიმსივნის გენომური არასტაბილურობის მნიშვნელოვანი კომპონენტია.
• ამ კვლევამ განსაზღვრა გენომური ცვლილებების სიხშირე იმ DDR გენებში, რომლებიც კლინიკურად მნიშვნელოვან ბიომარკერებად შეირჩა.
• SWI/SNF ქრომატინის რემოდელირების გენებში ARID1A-სა და SMARCA4-ში მუტაციები მრავალი სიმსივნის ტიპში მაღალ TMB-სთან მნიშვნელოვან კავშირს აჩვენებდა.
• ATR გენის მუტაციები კოლორექტულ და პროსტატის კიბოებში მაღალ TMB-ს უკავშირდებოდა.
• ინდივიდუალურ DDR მუტაციებსა და PD-L1-ის მაღალ ექსპრესიას შორის კავშირები იშვიათია და სიმსივნის ტიპისთვის სპეციფიკურია.
• მაღალ TMB-სა და PD-L1-ის მაღალ ექსპრესიას შორის სუსტი კავშირი გამოვლინდა, რაც ხაზს უსვამს მათ ფუნქციას, როგორც დამოუკიდებელ პროგნოზულ ბიომარკერებს.

ეს ორი კვლევა აჩვენებს, რომ DDR გენების ცვლილებები კიბოს ბიოლოგიასა და მკურნალობაზე მნიშვნელოვან გავლენას ახდენს და ამ სფეროს კვლევები კიბოს მკურნალობის მომავლისთვის გადამწყვეტია.

*

ილუსტრაციის აღწერა: სტატიის ილუსტრაცია Microsoft Copilot-მა შემდეგი მითითებით შექმნა: „DNA-ის აღმდგენი ბიოლოგიური რობოტები“