Germline (irsi) və somatik mutasiya nədir? Xərçəngin inkişafında rolu necədir?

• Xərçəngin genetik əsasları müalicə strategiyalarının hazırlanması və insanların xərçəng riskinin anlaşılması üçün böyük əhəmiyyət daşıyır.
• Xərçəng çox vaxt hüceyrələrdə toplanan genetik mutasiyaların nəticəsində yaranır. Bu mutasiyalar, yəni genetik dəyişikliklər, hüceyrələrin normal nəzarət mexanizmlərindən çıxmasına və nəzarətsiz bölünməsinə səbəb olur.
• Genetik mutasiyalar iki əsas qrupa ayrılır: germline (irsi) və somatik mutasiyalar. Bu mutasiyaların hər biri müxtəlif mexanizmlərlə xərçəngin yaranmasına töhfə verir.
• Germline mutasiyalar irsi olub bütün hüceyrələrdə mövcud olduğu halda, somatik mutasiyalar həyat boyunca yaranır və yalnız müəyyən hüceyrə qruplarına təsir edir.

Bu yazıda germline və somatik mutasiyaların nə olduğu, necə yarandığı və xərçəngin inkişafına töhfəsi ətraflı nəzərdən keçiriləcək.

Germline mutasiyalar nədir?

Germline mutasiyalar fərdin cinsiyyət hüceyrələrində (spermatozoidlərdə və ya yumurta hüceyrələrində) yaranan mutasiyalardır və buna görə birbaşa növbəti nəslə keçə bilər. Germline mutasiyalar aşağıdakı xüsusiyyətlərə malikdir:

1. İrsidir: Germline mutasiyası daşıyan valideyn onu uşaqlarına ötürə bilər. Bu səbəbdən eyni mutasiyanı daşıyan çoxsaylı ailə üzvlərinə rast gəlinə bilər.
2. Bütün hüceyrələrdə mövcuddur: Ziqotun yaranmasından etibarən bu mutasiyalar bütün hüceyrələrdə olur. Buna görə onları daşıyan şəxslərin bütün bədən hüceyrələrində eyni mutasiya mövcuddur.
3. Xərçəng riskini artırır: Germline mutasiyalar insanlarda müəyyən xərçəng növlərinə meyillilik yarada bilər. Məsələn, BRCA1 və BRCA2 kimi genlərdəki germline mutasiyalar, insanlarda süd vəzi və yumurtalıq xərçəngi riskini nəzərəçarpacaq dərəcədə artırır.

Germline mutasiyaların xərçəngin inkişafına töhfəsi

İrsi mutasiyalar xərçəngə meyilliliyi artıran “xərçəngə meyillilik sindromları”na səbəb ola bilər. Məsələn:

• Li-Fraumeni sindromu: TP53 genindəki irsi mutasiya bu sindroma səbəb olur və müxtəlif xərçəng növlərinə meyillilik yaradır.
• İrsi süd vəzi və yumurtalıq xərçəngi sindromu: BRCA1 və BRCA2 genlərindəki mutasiyalar irsi süd vəzi və yumurtalıq xərçənglərinin əsas səbəblərindən biridir.

Bu mutasiyalar xərçəngin daha erkən yaşda yaranmasına və fərqli bioloji xüsusiyyətlər göstərməsinə səbəb ola bilər. Xərçəngin inkişafında germline mutasiyaların rol oynadığı hallarda xəstələrdə birdən çox birincili/əsas xərçəng növü ola bilər.

Somatik mutasiyalar nədir?

Somatik mutasiyalar fərdin həyatı boyunca bədəndəki istənilən hüceyrədə yarana bilər. Germline mutasiyalardan fərqli olaraq somatik mutasiyalar irsi deyil və yalnız müəyyən hüceyrə qrupuna təsir edir. Somatik mutasiyaların əsas xüsusiyyətləri bunlardır:

1. İrsi deyil: Somatik mutasiyalar yalnız fərdin özünə təsir edir, uşaqlarına ötürülmür.
2. Yerli təsirlidir: Bu mutasiyalar yalnız mutasiyanın yarandığı hüceyrədə və onun bölünməsindən əmələ gələn hüceyrələrdə olur. Məsələn, dəri hüceyrələrində UV şüalarının təsiri ilə yaranan mutasiyalar yalnız həmin hüceyrələrdə qalır.
3. Müxtəlif ətraf mühit amillərindən qaynaqlana bilər: UV şüaları, radiasiya və kimyəvi maddələr kimi ətraf mühit amilləri somatik mutasiyaları başlada bilər. Siqaret tüstüsündəki kanserogenlər, ağciyər hüceyrələrində somatik mutasiyalara səbəb olaraq ağciyər xərçəngi yarada bilər.

Somatik mutasiyaların xərçəngin inkişafına töhfəsi

Somatik mutasiyalar xərçəngin əsas hərəkətverici amillərindən biridir. Xərçəng hallarının çoxu somatik mutasiyaların toplanması nəticəsində yaranır. Somatik mutasiyalar hüceyrə dövrünü idarə edən genlərdə funksiyanın itirilməsi və ya qazanılması ilə hüceyrələrin nəzarətsiz bölünməsinə səbəb olur. Bunlara aşağıdakılar daxil ola bilər:

• Protoonkogenlərdə funksiyanın qazanılması mutasiyaları (Gain-of-Function): Protoonkogenlərdəki mutasiyalar hüceyrə böyüməsini təşviq edən zülalların daha aktiv olmasına və nəzarətsiz hüceyrə çoxalmasına səbəb olur. Məsələn, RAS genindəki mutasiyalar hüceyrə böyüməsini davamlı təşviq edərək xərçəngin inkişafını başlada bilər.
• Şişi basqılayan genlərdə funksiyanın itirilməsi mutasiyaları (Loss-of-Function): Şişi basqılayan genlərdəki mutasiyalar hüceyrələrin normal böyüməyə nəzarət mexanizmlərini itirməsinə səbəb olur. Məsələn, Şişi basqılayan TP53 genindəki mutasiyalar hüceyrələrin apoptoza uğramasına mane olaraq xərçəngin yayılmasına zəmin yaradır.

Yuxarıdakı şəkil, germline və somatik mutasiyaların necə yarandığını və insan bədənindəki müxtəlif hüceyrə tiplərinə necə təsir etdiyini göstərir. Solda germline mutasiyaların cinsiyyət hüceyrələri (yumurta hüceyrəsi və spermatozoid) vasitəsilə növbəti nəslə keçməsi göstərilir. Cinsiyyət hüceyrələrindəki mutasiyalar mayalanma nəticəsində ziqotda mövcud olur və bütün bədən hüceyrələrinə yayılır. Sağda isə somatik mutasiyalar göstərilir. Somatik mutasiyalar bədən hüceyrələrində həyat boyunca yaranır və yalnız mutasiyanın baş verdiyi hüceyrə qrupuna təsir edir. Mitoz bölünmə ilə bu hüceyrələr çoxalır, lakin növbəti nəslə ötürülmür.

Germline və somatik mutasiyaların müqayisəsi

Xərçəngin inkişafında iki mutasiya növünün qarşılıqlı təsiri

Germline və somatik mutasiyalar birlikdə fəaliyyət göstərərək xərçəngin inkişafına töhfə verə bilər. İki zərbə fərziyyəsi (Two-Hit Hypothesis) adlanan bu mexanizmdə ilk “zərbə” fərddə irsi mutasiya kimi mövcud olduğu halda, ikinci “zərbə” həyat boyunca yaranan somatik mutasiya kimi müəyyən edilir. Məsələn, retinoblastoma (göz şişi) inkişaf edən uşağın Rb genində irsi mutasiya daşıması ilk zərbədir. Lakin xərçəngin başlaması üçün eyni genin ikinci nüsxəsində somatik mutasiya yaranmalıdır. Bu iki mutasiya birlikdə hüceyrə dövrünü nəzarətsiz hala gətirərək şişin yaranmasını başladır.

Ətraf mühit amillərinin somatik mutasiyaya təsiri

Siqaret tüstüsü, radiasiya və UV şüaları kimi ətraf mühit amilləri somatik mutasiyaların tezliyini artıraraq xərçəng riskini yüksəldir. Xüsusilə ağciyər xərçəngi kimi ətraf mühit amillərinə bağlı xərçənglərdə, DNA təmir mexanizmlərinin də zədələnməsi ilə hüceyrələrdə somatik mutasiyaların toplanması sürətlənir. Bu mutasiya toplanması xərçəngin inkişafı üçün lazım olan hərəkətverici mutasiyaları yaradır.

Xərçəngin müalicəsində germline və somatik mutasiyaların əhəmiyyəti

Xərçəngin müalicəsində germline və somatik mutasiyaları ayırmaq böyük əhəmiyyət daşıyır. Germline mutasiyaların aşkarlanması fərdlərin xərçəng riskini müəyyən etmək və ailəvi xərçəng riski olanları qoruyucu tədbirlər görməyə yönəltmək üçün mühümdür. Digər tərəfdən, somatik mutasiyaların təhlilindən hədəflənmiş müalicələr (hədəflənmiş terapiya, ağıllı dərmanlar) və immunoterapiyalar kimi müalicə seçimlərini müəyyən etmək üçün istifadə olunur. Məsələn, EGFR genində somatik mutasiya daşıyan ağciyər xərçəngi xəstələri həmin mutasiyanı hədəfləyən dərmanlardan faydalana bilərlər.

Germline və somatik mutasiyalar necə test edilir?

Hazırda xərçəngin müalicəsində germline və somatik mutasiyaların müəyyən edilməsində genetik testlər böyük əhəmiyyət daşıyır.

• Germline mutasiyalar adətən xərçəngə meyillilik panelləri ilə aşkarlanır və şəxslərin irsi xərçəng sindromları baxımından riskini qiymətləndirmək üçün istifadə olunur. Bu testlər üçün adətən qan və ya tüpürcək nümunəsi götürülür; germline mutasiyalar bütün hüceyrələrdə olduğuna görə DNA-nın yalnız şiş toxumasından ayrılması tələb olunmur. Məsələn, BRCA1/2 gen testləri süd vəzi və yumurtalıq xərçəngi riskini müəyyən etmək üçün geniş istifadə olunur.
• Somatik mutasiyaların aşkarlanması üçün isə şiş biopsiyası və maye biopsiyalar kimi üsullara üstünlük verilir. Bu testlər xərçəng hüceyrəsindəki mutasiyaları müəyyən edərək hədəflənmiş müalicələr (məsələn, EGFR inhibitorları və ALK inhibitorları kimi) və immunoterapiyalar üçün uyğun müalicə strategiyalarının seçilməsinə imkan yaradır. Beləliklə, müalicə fərdiləşdirilərək daha effektiv və spesifik olur.
• Həm germline, həm də somatik mutasiyaların aşkarlanmasında ən çox Yeni Nəsil Sekvensləmə (NGS) və PCR (Polimeraza Zəncirvari Reaksiyası) əsaslı üsullardan istifadə olunur. NGS, geniş genetik bölgənin və ya çoxsaylı genin eyni vaxtda sürətli və əhatəli sekvenslənməsinə imkan verir; bu da xərçəng riski ilə əlaqəli irsi mutasiyaların aşkarlanmasını mümkün edir. PCR əsaslı üsullar isə müəyyən genlərdəki və ya variantlardakı mutasiyaları daha hədəfli araşdırmaq üçün istifadə olunur.
• Bundan başqa, germline mutasiyaların aşkarlanmasında Sanger sekvensləmə üsulu da təsdiqləmə məqsədilə və ya daha kiçik genetik bölgələrin təhlilində tez-tez tətbiq edilir.

Nəticə

Germline və somatik mutasiyalar xərçəngin genetik əsaslarında mühüm rol oynayır və hər biri onun inkişafına müxtəlif yollarla töhfə verir. Germline mutasiyalar xərçəng riskini nəsillər boyu daşıyan irsi xərçəng sindromlarına səbəb olduğu halda, somatik mutasiyalar həyat boyunca ətraf mühit amillərinin təsiri ilə toplanaraq xərçəngin inkişafının əsasını təşkil edir. Xərçəngin genetik quruluşunu anlamaq fərdlərin xərçəng riskini qiymətləndirmək, erkən diaqnostika üsullarını inkişaf etdirmək və daha effektiv müalicə strategiyaları təklif etmək üçün əvəzsizdir. Bu mutasiyaların qarşılıqlı təsiri və ətraf mühit amilləri ilə əlaqəsi xərçəngin çoxşaxəli təbiətini anlamaq üçün vacibdir.