Erbliche Krebsformen als Schlüssel zu zielgerichteten Therapien: Welche Medikamente bei welchem Syndrom?

Erbliche Krebssyndrome erhöhen durch genetische Mutationen die Anfälligkeit für bestimmte Krebsarten. Sie bestimmen jedoch nicht nur das Erkrankungsrisiko, sondern zeigen auch, welche zielgerichteten Medikamente wirksam sein könnten. Auf bestimmte Mutationen abgestimmte Therapien ermöglichen erfolgreichere und individuellere Behandlungen.

Zu diesem aktuellen Thema erschien im März 2023 in Genes eine bemerkenswerte Arbeit mit dem Titel „Personalized Systemic Therapies in Hereditary Cancer Syndromes“. 

Zusammenfassung der Studie:

• Bei Frauen mit einer BRCA1-Mutation beträgt das Brustkrebsrisiko 55-72% und das Eierstockkrebsrisiko 39-44%. PARP-Hemmer können bei BRCA-mutierten Tumoren das Überleben auf bis zu 7-19 Monate verlängern.
• Beim Lynch-Syndrom liegt das Darmkrebsrisiko bei 30-73% und das Endometriumkrebsrisiko bei 30-51%. Pembrolizumab erreicht bei MSI-H und Lynch-Syndrom Ansprechraten über 50% .
• Beim VHL-Syndrom bietet Belzutifan eine Tumorverkleinerungsrate von 50% .
• Bei RET-mutiertem medullärem Schilddrüsenkrebs erreicht Selpercatinib eine Ansprechrate von 69%.

Personalisierte Behandlungen ermöglichen wirksamere Therapien und längeres Überleben bei erblichen Krebsformen!

Bedeutung personalisierter Therapien bei erblichen Krebsformen

Der Aufstieg personalisierter Krebsmedizin ist besonders für erbliche Krebssyndrome eine grundlegende Veränderung. Diese Syndrome entstehen durch erbliche Mutationen bestimmter Gene, die Krebs begünstigen. Zielgerichtete systemische Therapien gegen entsprechende Tumoren haben Überlebensraten und Therapieansprechen deutlich verbessert.

Dieser Artikel betrachtet aktuelle, wirksame personalisierte systemische Behandlungen bei erblichen Krebssyndromen und erläutert ihre Bedeutung anhand wissenschaftlicher Daten.

1. BRCA- und PALB2-assoziierte Tumoren: PARP-Hemmer

Erbliche Mutationen in BRCA1, BRCA2 und PALB2 erhöhen das Risiko unter anderem für Brust-, Eierstock-, Bauchspeicheldrüsen- und Prostatakrebs. Da diese Gene wesentlich an der DNA-Reparatur beteiligt sind, ist bei entsprechenden Mutationen die homologe Rekombinationsreparatur (HRR) gestört. Hier setzen PARP-Hemmer an.

• Olaparib, Talazoparib, Rucaparib und Niraparib wurden von FDA und EMA bei BRCA-mutierten Tumoren zugelassen und zeigten besonders bei Brust- und Eierstockkrebs Wirksamkeit.

• Für Olaparib (Lynparza) wurde bei metastasiertem Brustkrebs eine Verlängerung des medianen Überlebens um bis zu 7 Monate und bei platinsensitivem Eierstockkrebs ein erheblicher Vorteil im progressionsfreien Überleben (PFS) von 19 Monaten gezeigt.

Während diese Behandlungen bei BRCA-Mutationen zum Standard werden, erweitert man das HRR-Genpanel um weitere Gene wie ATM, CHEK2 . Für Menschen mit Mutationen in diesen weiteren DNA-Reparaturgenen werden neue Indikationen erforscht.

2. Lynch-Syndrom und Immuncheckpoint-Therapien

Das Lynch-Syndrom beruht auf Mutationen des DNA-Mismatch-Reparatursystems (MMR) und erhöht das Risiko für kolorektale, endometriale und andere gastrointestinale Tumoren. Diese weisen hohe Mikrosatelliteninstabilität (MSI-H) und eine immunogene Tumorumgebung auf.

• Immuntherapien wie Pembrolizumab und Nivolumab aus der Gruppe der Anti-PD-1-Therapien wurden von der FDA besonders bei fortgeschrittenen MSI-H-Tumoren im Zusammenhang mit Lynch-Syndrom zugelassen.

• Studien zeigten unter Pembrolizumab bei Lynch-Syndrom Ansprechraten über 50% und bei manchen Menschen ein vollständiges Ansprechen (CR) auf die Therapie.

Neuere Studien zeigten, dass lokal fortgeschrittener Lynch-assoziierter Rektumkrebs allein durch Immuntherapie vollständig verschwinden kann, ohne Operation oder Bestrahlung. Dies eröffnet eine „organerhaltende“ Strategie ohne Operation.

3. Von-Hippel-Lindau-Syndrom (VHL) und HIF-2α-Hemmer

Mutationen im VHL-Gen erhöhen beim Von-Hippel-Lindau-Syndrom das Risiko für Nierenzellkarzinome (RCC), Phäochromozytome und Hämangioblastome. Hypoxiebezogenes Tumorwachstum ist ein wesentlicher Mechanismus. HIF-2α-Hemmer richten sich gegen diesen Signalweg und wirken bei VHL-assoziierten Tumoren.

• Das FDA-zugelassene Belzutifan verkleinerte Tumoren bei VHL-assoziiertem RCC und erreichte objektive Ansprechraten über 50%.

• Klinische Studien zeigen, dass solche neuen Wirkstoffe künftig auch bei metastasiertem RCC zu Standardoptionen gehören könnten.

4. RET-mutierte Tumoren und selektive RET-Hemmer

RET-Mutationen können eine multiple endokrine Neoplasie Typ 2 (MEN2) mit medullärem Schilddrüsenkrebs und Phäochromozytomen verursachen. Selektive RET-Hemmer bieten bei diesen Tumoren wirksame Optionen.

• Selpercatinib und Pralsetinib wurden von FDA und EMA insbesondere bei fortgeschrittenem RET-mutiertem medullärem Schilddrüsenkrebs zugelassen.

• In klinischen Studien wurden objektive Ansprechraten bis 69% und deutliche Verlängerungen des Überlebens erreicht.

Fazit: Gentests und die Zukunft personalisierter Medizin

Erbliche Krebssyndrome werden durch Gentests in der klinischen Routine inzwischen früher erkannt und durch personalisierte zielgerichtete systemische Therapien wirksamer behandelt. Der breitere Zugang zu Genomanalysen eröffnet neue, erfolgreichere Ansätze.

Künftig sollen personalisierte Therapiepläne nicht nur auf Genmutationen beruhen, sondern durch ein tieferes Verständnis der molekularen Tumorbiologie und Multiomik-Analysen noch präziser werden. So könnten mehr Menschen wirksamere Behandlungen mit möglichst geringen Nebenwirkungen erhalten.