100% krankheitsfreies Überleben nach präoperativer Immuntherapie bei MMR-defizientem Darmkrebs

Bedeutung der MMR-Defizienz und der neoadjuvanten Immuntherapie

Eine Defizienz der Mismatch-Reparatur (MMR = MisMatch Repair) ist bei Dickdarmkrebs ein wichtiger Biomarker und die Empfindlichkeit dieser Tumoren gegenüber Immuntherapien ist seit Langem bekannt.

HINWEIS: Etwa 15% der Dickdarmtumoren weisen eine gestörte DNA-Mismatch-Reparatur auf, sind also dMMR-positiv (deficient mismatch repair). Da ihre DNA-Reparaturmechanismen beeinträchtigt sind, haben diese Tumoren eine hohe Mutationslast. Dies ist insbesondere für die Empfindlichkeit gegenüber Immuntherapien bedeutsam: Sie können besser auf Behandlungen wie Immuncheckpoint-Inhibitoren ansprechen. dMMR-Tumoren werden auch als Tumoren mit hoher Mikrosatelliteninstabilität (MSI-H) bezeichnet.

Neoadjuvante Immuntherapien werden vor einer Operation eingesetzt, um den Tumor zu verkleinern und das krankheitsfreie Überleben zu verbessern. NICHE-2 und NICHE-3 liefern hierzu besonders aktuelle und vielversprechende Ergebnisse und zeigen einen erheblichen Nutzen für diese Patientengruppe. Die Resultate stärken den Stellenwert der Immuntherapie innerhalb der Behandlungsstrategien und tragen wesentlich zur klinischen Praxis bei.

NICHE-2: Daten zum krankheitsfreien Überleben nach drei Jahren

NICHE-2 umfasste 111 Patienten mit lokal fortgeschrittenem dMMR-Dickdarmkrebs. Vor der Operation erhielten sie eine Dosis Ipilimumab und zwei Dosen Nivolumab. Nach dem Eingriff wurde eine krankheitsfreie Überlebensrate nach drei Jahren von 100% festgestellt. Dies übertraf die vorgegebene Erfolgsschwelle von 93%.

Diese Ergebnisse zeigen deutlich, dass die neoadjuvante Immuntherapie das krankheitsfreie Überleben bei dMMR-Dickdarmkrebs verbessert. Auch die Elimination zirkulierender Tumor-DNA (ctDNA) spielte bei der Vorhersage des Ansprechens eine wichtige Rolle. Von 102 Patienten zu Behandlungsbeginn zeigten 45% am 15. Tag nach der Therapie eine ctDNA-Clearance. Vor der Operation blieben 16 Patienten ctDNA-positiv, dennoch erreichten 5 von ihnen eine pathologische Komplettremission (pCR) und 8 ein weitgehendes pathologisches Ansprechen (mPR). Die Analyse der minimalen Resterkrankung in der 3. Woche nach der Operation ergab, dass alle Patienten ctDNA-negativ waren.

Erläuterung der Grafik: In NICHE-2 bei dMMR-Dickdarmkrebs mit neoadjuvantem Ipilimumab plus Nivolumab war vor der Operation bei 94% der Patienten mit pathologischer Komplettremission keine zirkulierende Tumor-DNA mehr nachweisbar. Die Grafik zeigt die präoperativen ctDNA-Clearance-Raten und ihren Zusammenhang mit dem pathologischen Ansprechen. Für drei Kategorien – partielles Ansprechen, weitgehendes pathologisches Ansprechen und pathologische Komplettremission – werden die Anteile mit früher, später oder fehlender Clearance statistisch dargestellt.

NICHE-3: Ergebnisse der Kombination aus Nivolumab und Relatlimab

In NICHE-3 wurden zwei Dosen Nivolumab und Relatlimab als neoadjuvante Immuntherapie eingesetzt. Unter den 59 eingeschlossenen Patienten betrug die pathologische Ansprechrate nach der Operation 97%. 68% erreichten eine pCR und 92% ein mPR. Diese Ergebnisse unterstreichen die Wirksamkeit der Immuntherapie bei dMMR-Dickdarmkrebs.

Allerdings wurden auch Nebenwirkungen berichtet. Als Nebenwirkungen von Grad 3-4 traten immunvermittelte unerwünschte Ereignisse bei 10% der Patienten auf. Wegen dieser Nebenwirkungen musste die Operation bei drei Patienten verschoben werden. Außerdem wurden langfristige endokrine Störungen beobachtet, insbesondere Schilddrüsenfunktionsstörungen und Nebenniereninsuffizienz.

Clearance zirkulierender Tumor-DNA (ctDNA) und Therapieansprechen

Die oben dargestellten NICHE-2-Daten zeigen, dass man ctDNA als wichtigen Biomarker für das Therapieansprechen einsetzen kann. Insbesondere die präoperative Clearance ist ein maßgeblicher Faktor zur Beurteilung der Wirksamkeit. Sie wurde bei 94% der Patienten mit pathologischer Komplettremission und 70% der Patienten mit weitgehendem pathologischem Ansprechen beobachtet. Dies ist ein wichtiger Fortschritt, um Menschen mit einem Risiko minimaler Resterkrankung zu erkennen und ihnen gezieltere Behandlungen anzubieten.

Sicherheitsprofil: Nebenwirkungen der Immuntherapien

In beiden Studien waren die Nebenwirkungen überwiegend beherrschbar. In NICHE-2 wurden nur bei 4% immunvermittelte unerwünschte Ereignisse von Grad 3-4 beobachtet. In NICHE-3 wurden bei 10% schwerere Nebenwirkungen berichtet, insbesondere endokrine Störungen wie Schilddrüsenfunktionsstörungen und Nebenniereninsuffizienz. Solche Ereignisse erfordern besondere Aufmerksamkeit beim Einsatz von Immuntherapien.

Fazit: Stellenwert der neoadjuvanten Immuntherapie in der klinischen Praxis

NICHE-2 und NICHE-3 zeigen deutlich, dass neoadjuvante Immuntherapien bei der Behandlung von dMMR-Dickdarmkrebs wichtig sind. Sehr hohe krankheitsfreie Überlebensraten nach drei Jahren von 100% stützen die Wirksamkeit dieses Ansatzes. Die Rolle der ctDNA-Clearance bei der Vorhersage des Ansprechens deutet zudem auf einen künftig breiteren Einsatz dieses Biomarkers hin. Gleichzeitig müssen therapiebedingte Nebenwirkungen sorgfältig überwacht und behandelt werden.

Diese Ergebnisse stellen einen wichtigen Fortschritt der Immuntherapie dar und erweitern das Behandlungsspektrum bei dMMR-Dickdarmkrebs. Neoadjuvante Immuntherapien sind eine wirksame Strategie, um vor der Operation die Tumorlast zu senken und das krankheitsfreie Überleben zu verbessern.