Dostarlimab erhält die FDA-Zulassung für dMMR-positive Krebserkrankungen

Am 17. August 2021 erteilte die FDA (US-amerikanische Lebensmittel- und Arzneimittelbehörde) dem Immuntherapeutikum Dostarlimab-gxly (Jemperli, GlaxoSmithKline LLC) eine beschleunigte Zulassung für erwachsene Patienten mit rezidivierten oder fortgeschrittenen soliden (Organ-)Krebserkrankungen, die den genetischen Defekt einer „defizienten DNA-Mismatch-Reparatur“ (dMMR) aufweisen, nach früheren Behandlungen fortgeschritten sind und keine zufriedenstellenden Behandlungsmöglichkeiten haben.

Gleichzeitig genehmigte die FDA das VENTANA MMR RxDx Panel als begleitendes diagnostisches Gerät zur Feststellung der Eignung für eine Behandlung mit Dostarlimab-gxly.

Dostarlimab hatte zuvor am 22. April 2021 die FDA-Zulassung zur Behandlung von dMMR-positivem rezidiviertem oder fortgeschrittenem Endometriumkarzinom (Gebärmutterkrebs) erhalten (siehe entsprechende Zulassung).

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Was ist dMMR?

dMMR (mismatch repair deficient) ist eine Anomalie, die die korrekte Reparatur der DNA innerhalb der Zelle beeinträchtigt und durch genetische Tests am Tumorgewebe festgestellt wird.

Was ist Dostarlimab?

Dostarlimab (Jemperli) bindet an PD-1, verhindert die Interaktion dieses Moleküls mit PD-L1 und PD-L2 und ist eine Immuntherapie der neuen Generation aus der Klasse der Immuncheckpoint-Inhibitoren.

PD-1 befindet sich auf der Oberfläche von Immunzellen, PD-L1 und PD-L2 befinden sich dagegen auf Immunzellen und einigen Krebszellen.

Die Blockade der Interaktion von PD-1 und PD-L1-L2 auf Zelloberflächen hilft dem körpereigenen Immunsystem im Kampf gegen Krebszellen. Diese Immuntherapie wurde speziell zur gezielten Behandlung des dMMR-Endometriumkarzinoms entwickelt.

Die Garnet-Studie

Die Wirksamkeit von Dostarlimab wurde in GARNET, einer nicht randomisierten, multizentrischen, offenen klinischen Studie mit mehreren Kohorten, bewertet. Die zur Wirksamkeitsbewertung herangezogene Patientengruppe bestand aus 209 Patienten, deren Erkrankung nach einer systemischen Therapie fortgeschritten war und für die keine zufriedenstellende Behandlungsalternative bestand oder die fortgeschrittene dMMR-positive solide Tumoren hatten.

Die primären Wirksamkeitsendpunkte waren die durch eine verblindete unabhängige zentrale Prüfung nach RECIST 1.1 bestimmte Gesamtansprechrate und die Ansprechdauer.

• Die Gesamtansprechrate betrug 41,6%; 9,1% vollständiges und 32,5% partielles Ansprechen (95% KI: 34,9, 48,6).
• Die mediane Ansprechdauer betrug 34,7 Monate (Spanne 2,6, 35,8+); bei 95,4% dieser Patienten betrug die Ansprechdauer ≥ 6 Monate.

Die in dieser dMMR-positiven Patientengruppe unter Dostarlimab am häufigsten (≥20%) auftretenden Nebenwirkungen sind Müdigkeit/Asthenie, Anämie, Durchfall und Übelkeit. Die häufigsten Nebenwirkungen vom Grad 3 oder 4 waren Anämie, Müdigkeit/Asthenie, erhöhte Transaminasen, Sepsis und akute Nierenschädigung. Auch immunvermittelte unerwünschte Reaktionen wie Pneumonitis, Kolitis, Hepatitis, Endokrinopathien, Nephritis und dermatologische Toxizität sind mit Dostarlimab-gxly verbunden.

Die empfohlene Dostarlimab-Dosis beträgt für die ersten Zyklen 1 bis 4 alle 3 Wochen 500 mg als intravenöse Infusion über 30 Minuten. Die nachfolgende Dosis, beginnend 3 Wochen nach der 4. Dosis, beträgt alle 6 Wochen 1.000 mg.