Immuntherapie bei Gebärmutterkrebs erhält FDA-Zulassung anhand eines besonderen Tumormarkers

Die Zulassung gilt für rezidivierten oder fortgeschrittenen Endometriumkrebs (Gebärmutterkrebs) mit der genetischen Störung „DNA-Mismatch-Reparatur-Defizienz“ (dMMR).

Am 22. April 2021 erteilte die FDA (US-Behörde für Lebens- und Arzneimittel) eine beschleunigte Zulassung für Menschen, die mit einer platinhaltigen Chemotherapie vorbehandelt waren und deren Erkrankung während oder nach dieser Behandlung fortgeschritten ist sowie das als dMMR bekannte genetische Merkmal aufweist. Bei rezidiviertem oder fortgeschrittenem Endometriumkrebs können sie mit Dostarlimab (Jemperli, Hersteller GSK), einer Immuntherapie, behandelt werden.

Was ist dMMR?

dMMR (mismatch repair deficient) ist eine Anomalie, die die ordnungsgemäße Reparatur der DNA innerhalb der Zelle beeinträchtigt und durch genetische Tests am Tumorgewebe festgestellt wird.

Was ist Dostarlimab?

Dostarlimab (Jemperli) bindet an PD-1 und blockiert dadurch dessen Wechselwirkung mit PD-L1 und PD-L2. Als Immunkontrollpunkt-Inhibitor ist es eine Immuntherapie der neuen Generation.

PD-1 befindet sich auf der Oberfläche von Immunzellen, während PD-L1 und PD-L2 auf Immunzellen und bestimmten Krebszellen vorkommen.

Die Blockade der Wechselwirkung zwischen PD-1 und PD-L1-L2 auf Zelloberflächen unterstützt das körpereigene Immunsystem im Kampf gegen Krebszellen. Diese Immuntherapie wurde speziell zur Behandlung von dMMR-Endometriumkrebs entwickelt.

Endometriumkrebs (Gebärmutterkrebs) ist in der Türkei und vielen westlichen Ländern die häufigste gynäkologische (frauenspezifische) Krebsart, und seine Häufigkeit nimmt zu. Krebsstatistik der Türkei 2020 zufolge erhielten in der Türkei 5918 Frauen die Diagnose Gebärmutterkrebs.

Etwa 75% der Gebärmutterkrebserkrankungen werden in einem frühen Stadium diagnostiziert und können üblicherweise operativ behandelt werden. Frauen mit fortgeschrittenem oder rezidiviertem Gebärmutterkrebs haben nach der Standarderstlinientherapie mit einem platinhaltigen Chemotherapieschema jedoch nur begrenzte Behandlungsmöglichkeiten.

Ungefähr 25% bis 30% der Menschen mit fortgeschrittenem Gebärmutterkrebs haben dMMR-Tumoren.

FDA-Zulassung auf Grundlage der GARNET-Studie

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Dostarlimab wurden in einer einarmigen, mehrere Kohorten umfassenden klinischen Studie namens GARNET untersucht.

• Bei 42,3% der 71 Personen mit dMMR-positivem rezidiviertem oder fortgeschrittenem Endometriumkrebs, die in der Studie Dostarlimab erhielten, trat ein vollständiges Ansprechen (Verschwinden des Tumors) oder ein teilweises Ansprechen (Verkleinerung des Tumors) auf. Die vollständige Ansprechrate betrug 12,7%, die teilweise Ansprechrate 29,6%.
• Bei 93% der ansprechenden Personen hielt das Ansprechen sechs Monate oder länger an.

Zu den häufigen Nebenwirkungen von Dostarlimab gehören Müdigkeit, Übelkeit, Durchfall, Anämie und Verstopfung. Dostarlimab kann schwere, als immunvermittelte Nebenwirkungen bekannte Zustände verursachen. Dazu zählen Entzündungen gesunder Organe wie Lungen (Pneumonie), Dickdarm (Kolitis), Leber (Hepatitis), endokrine Drüsen (Endokrinopathien) und Nieren (Nephritis).

Die empfohlene Dosis von Dostarlimab und das Anwendungsschema betragen für die Dosen 1 bis 4 alle 3 Wochen 500 mg. Beginnend 3 Wochen nach der 4. Dosis werden anschließend alle 6 Wochen 1.000 mg bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder bis zu einer nicht akzeptablen Toxizität verabreicht. Dostarlimab sollte über 30 Minuten intravenös infundiert werden.

Der aktuelle Stand der Behandlung von fortgeschrittenem Endometriumkrebs

Mit der Zulassung von Dostarlimab haben wir in den vergangenen 2 Jahren 2 sehr wichtige Entwicklungen für die Behandlung von fortgeschrittenem Endometriumkrebs erlebt. Im September 2019 erhielten Pembrolizumab und Lenvatinib eine FDA-Zulassung bei fortgeschrittenem Endometriumkrebs nach vorangegangener systemischer Behandlung mit anschließendem Fortschreiten (siehe die entsprechende Zulassung). Bei dieser Zulassung durfte im Endometriumtumor weder eine hohe Mikrosatelliteninstabilität (MSI-H) noch eine Mismatch-Reparatur-Defizienz (dMMR) vorliegen. Genau hier schloss Dostarlimab eine wichtige Lücke, da seine Zulassung dMMR-positive Tumoren umfasste.

Bei fortgeschrittenem, hinsichtlich dMMR und MSI negativem Endometriumkrebs ergab die Studie 111 / KEYNOTE-146 für Pembrolizumab und Lenvatinib folgende Ergebnisse: objektive Ansprechrate 38,3% (10,6% vollständig, 27,7% teilweise). In der GARNET-Studie wurde eine ähnliche objektive Ansprechrate von 42,3% gefunden.

Wie oben betont, sind etwa 25-30% der fortgeschrittenen Endometriumtumoren dMMR-positiv. Untersuchungen zeigen außerdem, dass Endometriumkrebs unter allen soliden (Organ-)Tumoren die höchste dMMR-Positivität aufweist.