Rahim kanserinde özel bir tümör belirtecine göre immünoterapi FDA onayı aldı
Onay, bir genetik bozukluk olan "DNA uyumsuzluk onarımı eksikliği" (dMMR) taşıyan, tekrarlayan veya ileri evre endometriyal (rahim) kanseri içindir.
22 Nisan 2021'de FDA (ABD Gıda ve İlaç Dairesi), platin içeren bir kemoterapi ile önceki tedavi sırasında veya sonrasında ilerleme gösteren ve kanserleri dMMR olarak bilinen belirli bir genetik özelliğe sahip olan nükseden veya ilerlemiş endometriyal kanserli hastaları tedavi etmek için dostarlimab (Jemperli, firma GSK) adlı immünoterapiye hızlandırılmış onay verdi.
dMMR nedir?
dMMR (mismatch repair deficient), hücre içindeki DNA'nın düzgün onarımını etkileyen bir anormalliktir ve tümör dokusunda yapılan genetik testler ile belirlenir.
Dostarlimab nedir?
Dostarlimab (Jemperli), PD-1'e bağlanarak, bu molekülün PD-L1 ve PD-L2 ile etkileşimini engelleyen, immün kontrol noktası inhibitörü sınıfından yeni nesil bir immünoterapidir.
PD-1, bağışıklık sistemi hücrelerinin yüzeyinde bulunur, PD-L1 ve PD-L2 ise bağışıklık hücrelerinde ve bazı kanser hücrelerinde bulunur.
Hücre yüzeylerinde PD-1 ve PD-L1-L2 etkileşiminin bloke edilmesi, vücudun bağışıklık sistemine kanser hücrelerine karşı mücadelesinde yardımcı olur. Bu immünoterapi, dMMR endometriyal kanseri hedeflemek için özel olarak tasarlanmıştır.
Endometrium (rahim) kanseri, Türkiye'de ve birçok batılı ülkeden en sık görülen jinekolojik (kadınlara özgü) kanserdir ve görülme sıklığı artmaktadır. 2020 Türkiye Kanser İstatistikleri'ne göre, ülkemizde 5918 kadın rahim kanseri tanısı almıştır.
Rahim kanserlerin yaklaşık % 75'i erken bir aşamada teşhis edilir ve tipik olarak ameliyatla tedavi edilebilir. Bununla birlikte, ilerlemiş ve nükseden rahim kanseri olan kadınlar, platin içeren kemoterapötik bir rejimle birinci basamak standart tedaviyi takiben sınırlı tedavi seçeneklerine sahiptir.
İleri evre rahim kanserli hastaların yaklaşık % 25 ila % 30'unun dMMR tümörleri vardır.
GARNET çalışması ile gelen FDA onayı
Dostarlimabın güvenliği ve etkinliği, tek kollu, çok kohortlu GARNET klinik araştırmasında incelendi.
- Denemede dostarlimab alan dMMR pozitif nükseden veya ilerlemiş endometriyal kanserli 71 hastanın % 42,3'ünde dostarlimab ile tedaviye tam yanıt (tümörün kaybolması) veya kısmi yanıt (tümörün küçülmesi) vardı. Tam yanıt oranı %12.7 iken kısmi yanıt oranı %29.6 idi.
- Yanıt verenlerin% 93'ü için yanıt altı ay veya daha uzun sürdü.
Dostarlimabın yaygın yan etkileri arasında yorgunluk, mide bulantısı, ishal, anemi ve kabızlık bulunur. Dostarlimab, akciğerler (pnömoni), kolon (kolit), karaciğer (hepatit), endokrin bezleri (endokrinopatiler) ve böbrekler (nefrit) gibi sağlıklı organların iltihaplanması dahil, bağışıklık aracılı yan etkiler olarak bilinen ciddi durumlara neden olabilir.
Önerilen dostarlimab dozu ve programı (1'den 4'e kadar olan dozlar) 3 haftada bir 500 mg'dır. 4. dozdan 3 hafta sonra başlayan sonraki doz, hastalığın ilerlemesine veya kabul edilemez toksisiteye kadar 6 haftada bir 1.000 mg'dır. Dostarlimab, 30 dakika boyunca intravenöz infüzyon olarak uygulanmalıdır.
İleri evre endometrium tedavisinde gelinen son nokta
Dostarlimab onayı ile birlikte son 2 yılda ileri evre endometrium kanseri tedavisi için çok önemli 2 gelişmeye tanık olduk. Eylül 2019'da pembrolizumab artı lenvatinib ileri evre, daha önce sistemik tedavi almış ve kanserinde ilerleme gözlenen endometrium kanserinde FDA onayı almıştı (bakınız ilgili onayı). Bu onayda endometrium tümöründe mikrosatellit instabilitesi yüksek (MSI-H) olmamalı, yanlış eşleşme onarımı eksiliği (dMMR) olmamalı idi. Tam da bu noktada dostarlimab önemli bir boşluğu doldurdu. Çünkü dostarlimab onayı, dMMR pozitif tümörleri kapsadı.
İleri evre, dMMR ve MSI yönünden negatif endometrium kanserlerinde Çalışma 111 / KEYNOTE-146 ile gözlenen pembrolizumab artı lenvatinib sonuçları şu şekilde idi: tedaviye objektif yanıt %38.3 (%10.6'sı tam, %27.7'si kısmi yanıt). GARNET çalışmasında de objektif yanıt oranı benzer (% 42.3) bulundu.
Yukarıda da vurguladığımız üzere, ileri evre endometrium tümörlerinin % 25-30 kadarı dMMR yönünden pozitiftir. Ayrıca, yapılan araştırmalar, tüm solid (organ) tümörleri içinde en yüksek dMMR poziitfliğinin endometrium kanserlerinde olduğunu göstermektedir.
FDA grants accelerated approval to dostarlimab-gxly for dMMR endometrial cancer. fda.gov 22 April 2021