Endometrium (Rahim) Kanseri Birinci Basamak Tedavisinde İmmünoterapi Fark Yarattı

Endometrium kanseri, rahim kanserlerinin en yaygın türüdür ve kadınlarda en sık görülen jinekolojik kanserler arasında yer almaktadır. Endometrium kanseri, rahmin iç tabakası olan endometriumda başlar ve genellikle menopoza girmiş kadınlarda görülür.

Endometrium kanseri, sıklığının ve yaşam kaybı oranının arttığı az sayıda kanser türünden biridir ve dünya genelinde kadınlar arasında üçüncü en yaygın kanser ve dördüncü önde gelen kansere bağlı yaşam kaybı nedenidir.

Endometrium kanseri olan hastaların yarından fazlası hastalığın erken evrelerinde teşhis edilir. Bunun nedeni, bu kanser türünün tipik olarak anormal vajinal kanama gibi belirgin belirtilere neden olmasıdır. Bu belirtiler genellikle kadınların tıbbi yardım aramasına neden olur ve böylece kanser daha erken teşhis edilir. Bununla birlikte teşhis anında endometrium kanserli hastaların yaklaşık %25-30 kadarı 3. ve 4. evrede tanı alır. İleri evre veya metastatik endometrial kanseri olan kadınlar için sağkalım oranı, son 40 yılda pek değişmemiştir. Bu, sistemik tedavi alanındaki gelişmelerin sınırlı olmasıyla ilgilidir.

Rahim Kanseri Tedavisinde Yeni Dönem

Ancak, iki ayrı randomize faz 3 klinik araştırmanın sonuçlarına göre, ileri evre veya tekrarlayan endometrial kanserli hastalarda standart kemoterapiye immünoterapi eklemek, önemli ölçüde daha iyi sonuçlar elde edilmesine yardımcı olmaktadır.

Bir çalışmada kemoterapiye pembrolizumab (Keytruda) eklenirken, diğerinde dostarlimab (Jemperli) eklenmiştir. Her iki çalışma da Society of Gynecologic Oncology 2023 Annual Meeting on Women's Cancer toplantısında sunuldu ve aynı zamanda 27 Mart'ta New England Journal of Medicine dergisinde yayımlandı.

Bu iki makale, endometrial kanser tedavisinde yeni bir çağ anlamına geliyor. İmmünoterapinin standart kemoterapi ile birleştirilmesi sayesinde, ileri evre veya tekrarlayan endometrial kanserli hastaların birinci basamak sistemik tedavisi için daha etkili bir tedavi seçeneğimiz oluyor.

Dostarlimab daha önce 2021 yılında, DNA uyumsuz tamir eksikliği olan (dMMR) tümörlere sahip ileri evre veya tekrarlayan endometrial kanserli hastaların "ikinci basamak" tedavisi için zaten FDA (ABD Gıda ve İlaç İdaresi) onayı almıştı. Yazımızın konusu olan iki yeni çalışmadan elde edilen sonuçlar, uyumlu tamir yeteneğine sahip (pMMR) hastalarda da standart kemoterapiye immünoterapi eklemekten klinik olarak anlamlı fayda sağlandığını göstermektedir.

Dostarlimab Denemesi Detayları

RUBY olarak bilinen dostarlimab ile yapılan faz 3 çalışmadan elde edilen sonuçlar, bu immünoterapinin standart kemoterapiye eklenmesinden en büyük faydanın dMMR hastalığı olanlarda görüldüğünü gösterdi. Çalışmaya katılan hastaların %24'ünü oluşturan dMMR pozitif bu alt grupta kanserin ilerlemesi veya yaşam kaybı riskinin %72 daha düşük olduğu görüldü. Tüm hasta grubunda ise kemoterapiye dostarlimab eklemek kanserin ilerlemesini veya yaşam kaybı riskini %36 azalttı.

Dostarlimab denemesi, evre III-IV veya ilk tekrarlayan endometrial kanseri olan ve standart kemoterapi ile karboplatin ve paklitaksel alan 494 hastada yapıldı. Hastalar, 3 yıla kadar her 6 haftada bir dostarlimab (1000 mg) veya plasebo alacak şekilde randomize edildi. Hastaların 118'i (%23.9), dMMR ve yüksek mikrosatellit instabilitesi (MSI-H) tümörüne sahipti.

• dMMR-MSI-H alt grubunda, dostarlimab grubunda 24 ayda tahmini progresyonsuz (ilerlemesiz) sağkalım oranı %61,4 iken, plasebo grubunda %15,7 idi.
• Tüm grup için, 24 aylık progresyonsuz sağkalım oranı %36,1'e karşı %18,1 idi.
• Ayrıca, pMMR ve mikrosatellit stabil (MSS) hastalarında progresyonsuz sağkalım üzerinde yapılan önceden belirlenmiş keşif analizi klinik açıdan önemli bir fayda gösterdi.
• Genel sağkalım da dostarlimab lehineydi ve 24 ayda, dostarlimab alan hastaların %71,3'ü, plasebo alanların ise %56'sı hayatta kalmıştı.
• dMMR-MSI-H grubunda genel yanıt oranı, dostarlimab grubunda %77,6 ve plasebo grubunda %69 olarak gözlendi.
• pMMR-MSS popülasyonunda ise bu oranlar sırasıyla %68,1 ve %63,4 idi.

En yaygın yan etkiler mide bulantısı, saç dökülmesi ve yorgunluktu. Dostarlimab grubunda yan etkilerin şiddeti, plasebo grubuna göre daha fazlaydı. Yaşam kalitesi, pMMR hastalarında değerlendirildi ve her iki grupta da benzerdi.

Pembrolizumab Denemesinin Detayları

NRG-GYO18 denemesi, ölçülebilir hastalığı (evre III veya IVA) olan veya evre IVB veya tekrarlayan endometrial kanserli 816 hastayı içeriyordu. Bu hastalar, pembrolizumab veya plasebo ile standart kemoterapi olan paklitaksel ve karboplatin alacak şekilde randomize edildi.

Hasta grubu, dMMR veya pMMR tümörlere sahip olup olmadıklarına göre iki kola ayrıldı. Daha önce kemoterapi ile tedavi, sadece adjuvan (ameliyat sonrası koruyucu) olarak uygulandıysa ve bu uygulamadan en az 12 ay önce yapıldıysa kabul edildi.

İlk hedef sonuç, iki hastalık grubundaki progresyonsuz sağkalımdı.

• dMMR grubunda, ortanca progresyonsuz sağkalım pembrolizumab kolunda hastaların yarısından fazlası tedaviye yanıt vermeye devam ettiği için ulaşılamazken, plasebo kolunda 7.6 aydı (HR, 0.30; P < .001);
• pMMR grubunda ise 13.1 ay ve 8.7 aydı (HR, 0.54; P < .001).

Yaşam kalitesi, pMMR grubunda başlangıçta değerlendirildi ve pembrolizumab ve plasebo gruplarında (sırasıyla %86 ve %87) randomizasyondan 6 hafta sonra benzerdi. Sonraki önceden planlanmış aralıklardaki (haftalar 18, 30 ve 54) değerlendirmeler devam etmektedir.

Yan etkiler, pembrolizumab ve kombine kemoterapi için beklendiği gibiydi ve yan etkiler her iki grupta da benzerdi. dMMR grubunda, pembrolizumab grubundaki hastaların %98.2'sine ve plasebo grubundaki hastaların %99.1'ine karşı herhangi bir nedenle yan etkiler meydana geldi. pMMR grubunda, bu oranlar sırasıyla %93.5 ve %93.4 idi. dMMR grubunda, pembrolizumab grubunun %63.3'üne karşı plasebo grubunun %47.2'sinde 3. derece veya daha yüksek yan etkiler görüldü. pMMR grubunda benzer sonuçlar gözlendi: %55.1'e karşı %45.3.

Sonuç

Sonuç olarak, ileri evre veya tekrarlayan endometrial kanserli hastalar için immünoterapinin kemoterapiye eklenmesi, daha etkili bir tedavi seçeneği sunmaktadır. İki randomize faz 3 klinik araştırma, pembrolizumab ve dostarlimab'ın kullanımıyla, progresyonsuz sağkalım oranlarının ve yaşam kalitesinin önemli ölçüde arttığını göstermiştir. Bu bulgular, endometrial kanser tedavisinde yeni bir dönemi işaret etmektedir.

Bununla birlikte, immünoterapinin tüm hastalar için en iyi seçenek olup olmadığı, pMMR tümörlerinde bağışıklık kontrol noktası inhibitörü tedavisinin etkinliğini artırmak için başka ilaçların eklenebileceği ve tedavi sırasının ne olması gerektiği gibi soruların yanıtlanması gerekmektedir. Ayrıca, genel sağkalım analizinin karar verme sürecini nasıl etkileyeceği ve FDA onaylarının hangi şartlarla çıkacağı da henüz bilinmemektedir. Bu nedenle, immünoterapi ve endometrial kanser tedavisi alanında ilerlemeler yaşandıkça, daha fazla araştırma ve klinik deneme yapılması gerekmektedir.

*