100 Prozent Ansprechen auf Immuntherapie vor der Operation bei Rektumkrebs

Etwa 30-40% der Krebserkrankungen des Rektums, des letzten Dickdarmabschnitts, sind bei der Diagnose lokal fortgeschritten. Deshalb ist bekannt, dass eine neoadjuvante (vor der Operation verkleinernde) Behandlung das Rückfallrisiko senkt und das Überleben verbessert. Die klassischen neoadjuvanten Behandlungen sind Chemotherapie und Bestrahlung. Etwa 5-10% der lokal fortgeschrittenen Rektumtumoren weisen jedoch eine besondere genetische Veränderung auf: dMMR (mismatch repair deficient = mangelhafte DNA-Fehlpaarungsreparatur). Tumoren mit dieser Veränderung sprechen bekanntermaßen gut auf Immuntherapien an.   

In einer kleinen Studie mit lokal fortgeschrittenem dMMR-Rektumkrebs führte die alleinige Behandlung mit dem anti-PD-1-Wirkstoff dostarlimab zu einer klinischen vollständigen Ansprechrate von 100%. Die Ergebnisse des Memorial Slon Kettering Cancer Center (MSKKM) wurden auf der ASCO-Tagung zu gastrointestinalen Krebsarten 2022 und am 5. Juni 2022 in NEJM veröffentlicht.

Was ist dMMR?

dMMR (mismatch repair deficient) ist eine Veränderung, die die korrekte DNA-Reparatur in der Zelle beeinträchtigt. Sie wird durch genetische Tests am Tumorgewebe festgestellt.

Was ist Dostarlimab?

Dostarlimab bindet an PD-1 und verhindert dessen Wechselwirkung mit PD-L1 und PD-L2. Es ist eine Immuntherapie der neuen Generation aus der Klasse der Immuncheckpoint-Inhibitoren.

PD-1 befindet sich auf der Oberfläche von Immunzellen. PD-L1 und PD-L2 kommen auf Immunzellen und manchen Krebszellen vor.

Die Blockade der Wechselwirkung von PD-1 mit PD-L1-L2 auf Zelloberflächen unterstützt das Immunsystem im Kampf gegen Krebszellen. Diese Immuntherapie wurde speziell gegen dMMR-Endometriumkrebs entwickelt.

Jemperli mit dem Wirkstoff dostarlimab hatte bereits folgende FDA-Zulassungen erhalten:

• Am 22. April 2021 für rezidivierten oder fortgeschrittenen Gebärmutterkrebs mit dMMR-Veränderung, der während oder nach einer vorausgehenden platinhaltigen Chemotherapie fortgeschritten war; und
• am 17. August 2021 für Erwachsene mit wiederkehrenden oder fortgeschrittenen soliden (Organ-)Tumoren mit dMMR, die nach vorherigen Behandlungen fortgeschritten waren und für die keine zufriedenstellenden Optionen bestanden. Die Zulassung erteilte die FDA (US-amerikanische Arzneimittelbehörde). 

Die neue Studie wurde von Dr. Melissa Amy Lumish vorgestellt. Sie sagte: „Bei den ersten 11 Patienten, die die 6-monatige alleinige Behandlung mit einem anit-PD-1-Wirkstoff abgeschlossen hatten, beobachteten wir ein beispielloses vollständiges Ansprechen von 100%. Diese einzigartige Strategie könnte Chemotherapie überflüssig machen und Operationen mit weniger Komplikationen ermöglichen… Wir halten dies für einen möglichen neuen Ansatz zur Behandlung von dMMR-Rektumkrebs.“

Die totale neoadjuvante Behandlung ist bei Rektumkrebs im 2. oder 3. Stadium ein Standardansatz. Sie umfasst Fluorouracil- und oxaliplatinbasierte Chemotherapie, Radiochemotherapie und anschließend die Operation (totale mesorektale Exzision). Um operationsbedingte Nebenwirkungen und Komplikationen zu vermeiden, wird bei klinisch vollständigem Ansprechen inzwischen allgemein eine nichtoperative Option angeboten. Forschende des MSKKM hatten einige Jahre zuvor die Entwicklung dieses Ansatzes maßgeblich beeinflusst.

Einzelheiten der Studie

Lumish begründete die Immuntherapie damit, dass 5% bis 10 aller Rektumtumoren durch dMMr gekennzeichnet seien und metastasierter dMMR-Kolorektalkrebs, also im 4. Stadium, auf Immuncheckpoint-Blockade anspreche. Die meisten Menschen mit dMMR-Rektumtumoren hätten ein Lynch-Syndrom: junge Patienten mit Kinderwunschpotenzial, bei denen Operationen vermieden werden sollten. Kolorektale dMMR-Tumoren sprächen selten auf Fluorouracil allein an, und unter neoadjuvanter Chemotherapie sei eine Krankheitsprogression häufig.

Klinische Phase-2-Studie

Die einarmige prospektive Phase-II-Studie sollte 30 Patienten mit Rektumkrebs im klinischen Stadium 2 oder 3 und dMMR einschließen. Aktuell umfasst sie 16 Patienten, darunter 11 mit abgeschlossener dostarlimab-Behandlung. Bei 75% liegt T3 oder T4, bei 25% T1 oder T2 vor. Bis auf 1 Person sind alle lymphknotenpositiv, und 8 von 14 haben ein Lynch-Syndrom. Dr. Lumish sagte: „Sie sehen, dass wir keine Patienten mit niedrigem Tumorrisiko ausgewählt haben“.

Die Patienten erhalten 9 Zyklen mit 500 mg dostarlimab alle drei Wochen. Bildgebung und Endoskopie erfolgen zunächst nach 6 Wochen sowie im 3. und 6. Monat. Bei vollständigem klinischem Ansprechen am Ende ist eine nichtoperative Behandlung möglich. Bei Resterkrankung erfolgt nach Chemotherapie und Bestrahlung eine erneute Beurteilung und anschließend gegebenenfalls eine nichtoperative Behandlung.

Als primäre Endpunkte waren vorgesehen:

• Gesamtansprechrate auf die Immuntherapie,
• klinisches vollständiges Ansprechen 12 Monate nach Ende der Immuntherapie und
• pathologisches vollständiges Ansprechen mit oder ohne Radiochemotherapie.

100% klinisch vollständiges Ansprechen

Alle 11 von 11 Patienten (100%), die sämtliche 6 Monate dostarlimab abgeschlossen hatten, erreichten ein klinisch vollständiges Ansprechen. Alle 11 zeigten sowohl endoskopisch als auch radiologisch vollständiges Ansprechen. Bei zwei Personen läuft die Behandlung weiter; eine erreichte bereits vor Abschluss ein endoskopisch und radiologisch vollständiges klinisches Ansprechen.

Die folgende Abbildung zeigt den zeitlichen Verlauf endoskopischer und radiologischer Befunde bei mit dostarlimab behandelten Patienten mit lokal fortgeschrittenem dMMR-Rektumkrebs. Gezeigt sind die Ergebnisse des klinisch vollständigen Ansprechens bei zwei beispielhaften Patienten anhand endoskopischer Untersuchungen, Rektum-MRT und PET-CT zu Beginn sowie nach 3 und 6 Monaten.

Laut Lumish benötigte keiner der 11 vollständig ansprechenden Patienten eine Chemotherapie oder Operation. Sie werden überwacht. Für die Beurteilung der Dauerhaftigkeit seien jedoch längere Nachbeobachtungen erforderlich, räumte sie ein.