Düz bağırsaq xərçəngində əməliyyatdan əvvəl immunoterapiyaya yüzdə 100 cavab

Yoğun bağırsağın son hissəsi olan düz bağırsaq nahiyəsi xərçənglərinin təxminən %30-40-ı diaqnoz zamanı yerli olaraq irəliləmiş vəziyyətdə olur. Buna görə neoadyuvant (əməliyyatöncəsi kiçildici) müalicənin xərçəngin təkrarlanma riskini azaltdığı və sağqalım nəticələrini yaxşılaşdırdığı məlumdur. Düz bağırsaq xərçəngində klassik neoadyuvant müalicələr kimyaterapiya və radioterapiyadır. Bununla yanaşı, yerli irəliləmiş düz bağırsaq xərçənglərinin təxminən %5-10-unda dMMR (mismatch repair deficient= DNA uyğunsuzluqlarının təmir çatışmazlığı) adlandırılan xüsusi genetik dəyişiklik var və bu genetik dəyişikliyi daşıyan şişlərin immunoterapiyalara yaxşı cavab verdiyi məlumdur.   

Yerli irəliləmiş dMMR-li düz bağırsaq xərçəngi olan xəstələrdə aparılmış kiçik tədqiqatda təkbaşına anti-PD-1 preparatı olan dostarlimab ilə müalicə 100% klinik tam cavab dərəcəsi ilə nəticələndi. Memorial Slon Kettering Xərçəng Mərkəzində (MSKKM) aparılmış bu tədqiqatın nəticələri ASCO 2022 Qastrointestinal Xərçənglər toplantısında və 5 iyun 2022-ci ildə NEJM jurnalında bildirildi.

dMMR nədir?

dMMR (mismatch repair deficient) hüceyrə daxilində DNA-nın düzgün təmirinə təsir edən anormallıqdır və şiş toxumasında aparılan genetik testlərlə müəyyən edilir.

Dostarlimab nədir?

Dostarlimab PD-1-ə bağlanaraq bu molekulun PD-L1 və PD-L2 ilə qarşılıqlı təsirini əngəlləyən immun nəzarət nöqtəsi inhibitoru sinfindən yeni nəsil immunoterapiyadır.

PD-1 immun sistem hüceyrələrinin səthində, PD-L1 və PD-L2 isə immun hüceyrələrində və bəzi xərçəng hüceyrələrində yerləşir.

Hüceyrə səthlərində PD-1 və PD-L1-L2 qarşılıqlı təsirinin bloklanması bədənin immun sisteminə xərçəng hüceyrələri ilə mübarizədə kömək edir. Bu immunoterapiya xüsusi olaraq dMMR endometrial xərçəngi hədəfləmək üçün hazırlanıb.

Təsiredici maddəsi dostarlimab olan Jemperli adlı dərman daha əvvəl

• 22 aprel 2021-ci ildə platin tərkibli kimyaterapiya ilə əvvəlki müalicə zamanı və ya sonrasında irəliləmə göstərən, xərçəngində dMMR genetik dəyişikliyi olan təkrarlamış və ya irəliləmiş uşaqlıq xərçəngi xəstələri üçün və
• 17 avqust 2021-ci ildə dMMR daşıyan, əvvəlki müalicələrdən sonra irəliləmə göstərən və qənaətbəxş müalicə seçimi olmayan, təkrarlayan və ya irəliləmiş mərhələli solid (orqan) xərçəngləri olan yetkin xəstələr üçün FDA (ABŞ Qida və Dərman İdarəsi) təsdiqi almışdı. 

Bu yeni tədqiqatı təqdim edən Dr. Melissa Amy Lumish bunları dedi: “Təkbaşına anit-PD-1 preparatı ilə 6 aylıq müalicəni tamamlayan ilk 11 xəstə arasında misli görünməmiş 100% tam cavab müşahidə etdik. Bu strategiya xəstələrin kimyaterapiyaya ehtiyac duymamasına və ağırlaşmaların azaldığı əməliyyatlara bənzərsiz imkan yarada bilər… Bunun dMMR düz bağırsaq xərçənginin müalicəsi üçün potensial yeni tətbiq təqdim etdiyini düşünürük.”

Düz bağırsaq xərçəngi üçün total neoadyuvant müalicə 2-ci və ya 3-cü mərhələdə diaqnoz qoyulmuş bütün xəstələrə standart yanaşmadır. Neoadyuvant müalicədə fluorourasil və oksaliplatin əsaslı kimyaterapiya və kimya-şüa müalicəsi, sonra isə düz bağırsaq xərçəngi əməliyyatı (total mezorektal eksiziya) tətbiq edilir. Əməliyyatla bağlı yan təsirlərdən və ağırlaşmalardan yayınmaq üçün klinik tam cavab alınmış xəstələrə hazırda ümumiyyətlə əməliyyatsız müalicə seçimi təklif olunur. MSKKM tədqiqatçıları bir neçə il əvvəl düz bağırsaq xərçənginə əməliyyatsız yanaşmanın hazırlanmasında rol oynamışdılar.

Tədqiqatın təfərrüatları

Dr. Lumish bütün düz bağırsaq xərçənglərinin %5 ilə 10-unun dMMr ilə xarakterizə olunduğunu və metastaz vermiş, yəni 4-cü mərhələli dMMR kolorektal xərçəngin “immun nəzarət nöqtəsi blokadası” tipli immunoterapiyalara cavab verdiyini bildirərək bu xəstə qrupunda immunoterapiyanın istifadəsinin əsasını izah etdi. Düz bağırsaq xərçəngi və dMMR şişləri olan xəstələrin çoxunda Lynch sindromu var: bunlar uşaq dünyaya gətirmə potensialı olan və əməliyyatdan yayınması istənən gənc xəstələrdir. Dr. Lumish kolorektal dMMR şişlərinin təkbaşına fluorourasilə cavab vermə ehtimalının aşağı, neoadyuvant kimyaterapiyada xəstəliyin irəliləmə ehtimalının isə yüksək olduğunu dedi.

Faza 2 klinik tədqiqat

Təkqollu prospektiv faza II tədqiqata klinik mərhələsi 2 və 3 olan, şişində dMMR genetik dəyişikliyi mövcud düz bağırsaq xərçəngi xəstəsi 30 nəfərin cəlb edilməsi planlaşdırıldı. Xəstə qrupu hazırda dostarlimab müalicəsini tamamlamış 11 xəstə də daxil olmaqla 16 xəstədən ibarətdir. 75%-ində şiş mərhələsi T3 və ya T4, 25%-ində isə T1 və ya T2-dir. 1 xəstə istisna olmaqla hamısında limfa düyünləri pozitivdir və 14 xəstədən 8-də Lynch sindromu var. Dr. Lumish “Aşağı riskli şişləri olan xəstələri seçmədiyimizi görə bilərsiniz” dedi.

Xəstələr 9 sikl boyunca hər üç həftədən bir 500 mg dostarlimabla müalicə olunur; əvvəlcə 6 həftədə, sonra 3-cü və 6-cı aylarda görüntüləmə və endoskopik qiymətləndirmələr aparılır. Müalicənin sonunda tam klinik cavab alınmış xəstələrin əməliyyatsız müalicə seçimi olduğu halda, qalıq xəstəliyi olanlar kimyaterapiya və radioterapiyadan sonra yenidən qiymətləndirilir, sonra lazım gələrsə əməliyyatsız müalicə tətbiq edilir.

Tədqiqatda ölçülməsi planlaşdırılan birincili sonlanma nöqtələri

• İmmunoterapiyaya ümumi cavab dərəcəsi,
• İmmunoterapiya tamamlandıqdan 12 ay sonrakı klinik tam cavab və
• Kimya-şüa müalicəsi ilə və ya onsuz patoloji tam cavab olaraq müəyyən edildi.

100% klinik tam cavablar

Dostarlimab müalicəsinin bütün 6 ayını tamamlamış 11 xəstənin 11-də (100%) klinik tam cavab alındı. Yəni 11 xəstənin hamısı həm endoskopik, həm də radioqrafik tam cavaba nail oldu. İki xəstədə müalicə davam edir; onlardan biri müalicə bitmədən endoskopik və radioqrafik klinik tam cavab əldə edib.

Aşağıdakı şəkildə dostarlimabla müalicə edilmiş, yerli irəliləmiş dMMR-li düz bağırsaq xərçəngi xəstələrinin zaman ərzindəki endoskopik və radioqrafik cavabı görünür. Başlanğıcda, 3 ayda və 6 ayda iki təmsilçi xəstə üçün endoskopik qiymətləndirmələrin, düz bağırsaq MR-sinin və PET-BT-nin klinik tam cavab nəticələri göstərilir.

Dr. Lumish tam cavab vermiş 11 xəstənin heç birinin kimyaterapiyaya və ya əməliyyata ehtiyacı olmadığını, onların müşahidə altında olduğunu dedi. O, bu cavabların davamlılığı üçün daha uzunmüddətli izləmələrə ehtiyac olduğunu da qəbul etdi.