Răspuns de 100 la sută la imunoterapia preoperatorie în cancerul rectal

Aproximativ 30-40% dintre cancerele rectului, porțiunea finală a intestinului gros, sunt local avansate la diagnostic. De aceea, se știe că administrarea unui tratament neoadjuvant (preoperator, pentru reducerea tumorii) scade riscul de recidivă și îmbunătățește supraviețuirea. Tratamentele neoadjuvante clasice în cancerul rectal sunt chimioterapia și radioterapia. Totuși, în aproximativ 5-10% dintre cancerele rectale local avansate există o modificare genetică specifică numită dMMR (mismatch repair deficient = deficit de reparare a nepotrivirilor ADN), iar tumorile cu această modificare genetică au, la imunoterapii, un răspuns favorabil bine cunoscut.   

Într-un mic studiu cu pacienți cu cancer rectal local avansat și dMMR, tratamentul numai cu agentul anti-PD-1 numit dostarlimab a determinat o rată de răspuns clinic complet de 100%. Constatările acestui studiu de la Centrul Oncologic Memorial Slon Kettering (MSKKM) au fost raportate la reuniunea ASCO 2022 pentru cancere gastrointestinale și, la 5 iunie 2022, în NEJM.

Ce este dMMR?

dMMR (mismatch repair deficient) este o anomalie care afectează repararea corectă a ADN-ului în celulă și se identifică prin teste genetice efectuate pe țesutul tumoral.

Ce este dostarlimab?

Dostarlimabul este o imunoterapie de nouă generație care se leagă de PD-1 și împiedică interacțiunea acestei molecule cu PD-L1 și PD-L2, din clasa inhibitorilor punctelor de control imun.

PD-1 se găsește pe suprafața celulelor sistemului imunitar, iar PD-L1 și PD-L2 se găsesc pe celulele imune și pe unele celule canceroase.

Blocarea interacțiunii PD-1 cu PD-L1-L2 de pe suprafața celulelor ajută sistemul imunitar al organismului în lupta împotriva celulelor canceroase. Această imunoterapie a fost concepută special pentru a ținti cancerul endometrial dMMR.

Medicamentul Jemperli, cu substanța activă dostarlimab, primise anterior aprobarea

• la 22 aprilie 2021, pentru pacientele cu cancer uterin recidivat sau avansat, cu modificarea genetică dMMR, care progresase în timpul sau după un tratament anterior cu chimioterapie pe bază de platină, și
• la 17 august 2021, de la FDA (Administrația pentru Alimente și Medicamente din SUA), pentru pacienții adulți cu tumori solide (ale organelor) recidivate sau avansate, cu dMMR, progresie după tratamente anterioare și fără opțiuni terapeutice satisfăcătoare. 

Prezentând acest nou studiu, Dr. Melissa Amy Lumish a spus următoarele: „La primii 11 pacienți care au încheiat 6 luni de tratament numai cu agentul anit-PD-1, am observat un răspuns complet fără precedent de 100%. Această strategie poate permite în mod unic evitarea chimioterapiei și operații cu mai puține complicații… Credem că oferă o posibilă nouă abordare pentru tratamentul cancerului rectal dMMR.”

Tratamentul neoadjuvant total pentru cancerul rectal este o abordare standard pentru toți pacienții diagnosticați în stadiul 2 sau 3. Acesta include chimioterapie pe bază de fluorouracil și oxaliplatin, chimioradioterapie, apoi operația de cancer rectal (excizie totală de mezorect). Pentru evitarea reacțiilor adverse și complicațiilor chirurgicale, pacienților care obțin un răspuns clinic complet li se oferă în general în prezent o opțiune de tratament fără operație. Cercetătorii MSKKM au contribuit în urmă cu câțiva ani la dezvoltarea abordării nechirurgicale în cancerul rectal.

Detaliile studiului

Dr. Lumish a explicat rațiunea imunoterapiei în acest grup, precizând că %5 până la 10 dintre toate cancerele rectale sunt caracterizate prin dMMr și că tumorile colorectale dMMR metastatice, adică în stadiul 4, răspund la imunoterapii de tip „blocadă a punctelor de control imun”. Majoritatea pacienților cu cancer rectal și tumori dMMR au sindrom Lynch: pacienți tineri, cu potențial reproductiv, la care se dorește evitarea operației. Dr. Lumish a spus că tumorile colorectale dMMR au probabilitate mică de răspuns la fluorouracil singur și un risc ridicat de progresie în timpul chimioterapiei neoadjuvante.

Studiu clinic de fază 2

Studiul prospectiv de fază II cu un singur braț prevedea includerea a 30 de pacienți cu cancer rectal în stadiile clinice 2 și 3 și modificare genetică dMMR în tumoră. Grupul include în prezent 16 pacienți, dintre care 11 au încheiat dostarlimabul. La 75% stadiul tumoral este T3 sau T4, iar la 25% este T1 sau T2. Cu excepția a 1 pacient, toți au ganglioni limfatici pozitivi, iar din 14 pacienți, 8 au sindrom Lynch. Dr. Lumish: „Puteți vedea că nu am selectat pacienți cu tumori cu risc scăzut” a declarat ea.

Pacienții sunt tratați cu 500 mg dostarlimab la fiecare trei săptămâni, timp de 9 cicluri, și sunt evaluați imagistic și endoscopic la început, la 6 săptămâni, apoi la lunile 3 și 6. La final, cei care obțin răspuns clinic complet au opțiunea de tratament fără operație; cei cu boală reziduală sunt reevaluați după chimioterapie și radioterapie, apoi, dacă este necesar, li se aplică tratament nechirurgical.

Obiectivele primare planificate pentru evaluare în studiu au fost:

• Rata generală de răspuns la imunoterapie,
• Răspunsul clinic complet la 12 luni după terminarea imunoterapiei și
• Răspunsul patologic complet cu sau fără chimioradioterapie.

Răspunsuri clinice complete de 100%

Toți cei 11 dintre cei 11 pacienți care au încheiat toate cele 6 luni de dostarlimab au obținut răspuns clinic complet (100%). Adică toți cei 11 au obținut răspunsuri complete atât endoscopic, cât și radiografic. Tratamentul continuă la doi pacienți; unul a obținut răspuns clinic complet endoscopic și radiografic înainte de încheierea tratamentului.

Figura de mai jos prezintă răspunsul endoscopic și radiografic în timp al pacienților cu cancer rectal local avansat dMMR tratați cu dostarlimab. Sunt ilustrate răspunsurile clinice complete la evaluările endoscopice, RMN-ul rectului și PET-CT, la început și la 3 și 6 luni, pentru doi pacienți reprezentativi.

Dr. Lumish a spus că niciunul dintre cei 11 pacienți cu răspuns complet nu avusese nevoie de chimioterapie sau operație și că sunt supravegheați. A recunoscut totodată că este necesară o urmărire mai lungă pentru a evalua durabilitatea acestor răspunsuri.