Rektum Kanserinde Ameliyat Öncesi İmmünoterapiye Yüzde 100 Yanıt

Kalın bağırsağın son kısmı olan rektum bölgesinin kanserlerinin %30-40 kadarı, tanı anında bölgesel olarak ilerlemiş durumdadır. Bu nedenle neoadjuvan (ameliyat öncesi küçültücü) tedavi uygulamanın, kanserin tekrarlama riskini azaltıp, sağkalım sonuçlarını iyileştirdiği bilinmektedir. Rektum kanserinde klasik neoadjuvan tedaviler kemoterapi ve radyoterapidir. Bununla birlikte bölgesel ilerlemiş rektum kanserlerinin %5-10 kadarında, dMMR (mismatch repair deficient= DNA uyumsuzluk onarımı eksikliği) olarak adlandırılan özel bir genetik değişim vardır ve bu genetik değişimi taşıyan tümörlerin immünoterapilere iyi yanıt verdiği bilinmektedir.   

Bölgesel olarak ilerlemiş dMMR'li rektum kanseri olan hastalarda yapılan küçük bir çalışmada, tek başına anti-PD-1 ajanı olan dostarlimab ile tedavi, %100’lük bir klinik tam yanıt oranına yol açtı. Memorial Slon Kettering Kanser Merkezi’nden (MSKKM) elde edilen bu çalışmanın bulguları, ASCO 2022 Gastrointestinal Kanserler toplantısında ve 5 Haziran 2022'de NEJM dergisinde bildirildi.

dMMR Nedir?

dMMR (mismatch repair deficient), hücre içindeki DNA'nın düzgün onarımını etkileyen bir anormalliktir ve tümör dokusunda yapılan genetik testler ile belirlenir.

Dostarlimab Nedir?

Dostarlimab, PD-1'e bağlanarak, bu molekülün PD-L1 ve PD-L2 ile etkileşimini engelleyen, immün kontrol noktası inhibitörü sınıfından yeni nesil bir immünoterapidir.

PD-1, bağışıklık sistemi hücrelerinin yüzeyinde bulunur, PD-L1 ve PD-L2 ise bağışıklık hücrelerinde ve bazı kanser hücrelerinde bulunur.

Hücre yüzeylerinde PD-1 ve PD-L1-L2 etkileşiminin bloke edilmesi, vücudun bağışıklık sistemine kanser hücrelerine karşı mücadelesinde yardımcı olur. Bu immünoterapi, dMMR endometriyal kanseri hedeflemek için özel olarak tasarlanmıştır.

Etken maddesi dostarlimab olan Jemperli adlı ilaç daha önce,

• 22 Nisan 2021'de, platin içeren bir kemoterapi ile önceki tedavi sırasında veya sonrasında ilerleme gösteren ve kanserleri dMMR genetik değişimine sahip tekrarlamış veya ilerlemiş rahim kanserli hastaların ve
• 17 Ağustos 2021'de, dMMR taşıyan, daha önceki tedaviler sonrası ilerleme gösteren ve tatmin edici tedavi seçenekleri olmayan, tekrarlayan veya ileri evre solid (organ) kanserleri olan yetişkin hastalar için FDA (ABD Gıda ve İlaç İdaresi) onayı almıştı. 

Bu yeni çalışmayı sunan Dr. Melissa Amy Lumish şunları söyledi: “tek başına anit-PD-1 ajanı ile 6 aylık tedaviyi tamamlayan ilk 11 hasta arasında %100 eşi benzeri görülmemiş bir tam yanıt gözlemledik. Bu strateji benzersiz bir şekilde hastaların kemoterapiye ihtiyaç duymamasına ve komplikasyonların azaldığı ameliyatlara izin verebilir… Bunun, dMMR rektal kanserin tedavisi için potansiyel yeni bir uygulama sunduğunu düşünüyoruz.”

Rektum kanseri için total neoadjuvan tedavi, 2. veya 3. evrede tanı almış tüm hastalar için standart bir yaklaşımdır. Neoadjuvan tedavide florourasil ve oksaliplatin bazlı kemoterapi ve kemoradyasyon ve takiben rektum kanseri ameliyatı (total mezorektal eksizyon) uygulanır. Ameliyatla ilişkili yan etkiler ve komplikasyonlardan kaçınmak için klinik olarak tam yanıt elde edilen hastalar şu anda genel olarak ameliyatsız tedavi seçeneği sunulmaktadır. MSKKM araştırmacıları birkaç yıl önce ameliyatsız rektum kanseri yaklaşımının geliştirilmesinde etkili olmuştu.

Çalışmanın Detayları

Dr Lumish, tüm rektum kanserlerinin %5 ila 10’unun dMMr ile karakterize olduğunu ve metastaz yapmış, yani 4. evre dMMR kolorektal kanserin “bağışıklık kontrol noktası blokajı” türünden immünoterapilere yanıt verdiğini bildirerek, bu hasta grubunda immünoterapi kullanımının gerekçesini açıkladı. Rektal kanseri ve dMMR tümörleri olan çoğu hasta Lynch Sendromu’na sahiptir: çocuk doğurma potansiyeli olan ve ameliyattan kaçınması istenen genç hastalar. Dr. Lumish, kolorektal dMMR tümörlerinin tek başına fluorourasile yanıt verme olasılığının düşük olduğunu ve neoadjuvan kemoterapide hastalığın ilerlemesinin yüksek olduğunu söyledi.

Faz 2 Klinik Çalışma

Tek kollu ileri yönelik faz II çalışmaya, klinik evresi 2 ve 3, tümöründe dMMR genetik değişimi bulunan rektal kanserli 30 hasta alınması planlandı. Hasta grubu şu anda dostarlimab tedavisini tamamlamış 11 hastanın dahil olduğu 16 hasta içermektedir. %75’inde tümör evresi T3 veya T4 ve %25’inde T1 veya T2’dir. 1 hasta dışında tümünün hastalığında lenf nodu pozitiftir ve 14’te 8’inde Lynch Sendromu vardır. Dr. Lumish, “düşük riskli tümörleri olan hastaları seçmediğimizi görebilirsiniz” dedi.

Hastalar, 9 döngülük her üç haftada bir 500 mg dostarlimab ile tedavi edilmektedir ve başlangıçta 6 hafta olmak üzere, 3. ve 6. ayda görüntüleme ve endoskopi değerlendirmeleri yapılmaktadır. Tedavinin sonunda tam bir klinik yanıt elde eden hastalar, ameliyatsız tedavi seçeneğine sahip oluyorken, kalıntı olan kişiler kemoterapi ve radyoterapiden sonra yeniden değerlendiriliyor, ardında gerekirse ameliyatsız tedavi uygulanıyor.

Çalışmada ölçülmesi planlanan birincil sonlanım noktaları,

• İmmünoterapiye genel yanıt oranı,
• İmmünoterapinin tamamlanmasından 12 ay sonraki klinik tam yanıt, ve
• Kemoradyoterapi ile veya kemoradyoterapi olmadan patolojik tam yanıt olarak belirlendi.

%100 Klinik Tam Yanıtlar

Dostarlimab tedavisinin tüm 6 ayını da tamamlayan 11 hastanın 11’de (%100) klinik tam yanıt elde edildi. Yani 11 hastanın tamamı hem endoskopik hem de radyografik tam yanıtları elde etmiştir. İki hasta için tedavi devam etmektedir; biri, tedavi sonlanmadan önce endoskopik ve radyografik klinik tam yanıt elde etmiştir.

Aşağıdaki şekilde, dostarlimab ile tedavi edilen, bölgesel olarak ilerlemiş dMMR'li rektum kanseri hastalarının zaman içindeki endoskopik ve radyografik yanıtı görülebilir. Başlangıçta ve 3 ay ve 6 ayda iki temsili hasta için endoskopik değerlendirmelerin, rektumun MR'sinin ve PET-BT'sinin klinik tam yanıt sonuçları gösterilmektedir.

Dr. Lumish, tam yanıt veren 11 hastanın hiçbirinin kemoterapi ya da ameliyata ihtiyacı olmadığını ve gözetim altında olduklarını söyledi. Ayrıca bu yanıtların sağlamlığı için daha fazla uzun vadeli takiplerin gerektiğini de kabul etti.