Рак прямой кишки: 100-процентный ответ на предоперационную иммунотерапию

Около 30-40% случаев рака прямой кишки, конечного отдела толстой кишки, на момент диагностики являются местно-распространенными. Поэтому известно, что применение неоадъювантной (предоперационной, уменьшающей опухоль) терапии снижает риск рецидива и улучшает показатели выживаемости. Классические неоадъювантные методы при раке прямой кишки — химиотерапия и лучевая терапия. Однако примерно в 5-10% местно-распространенных случаев рака прямой кишки имеется особое генетическое изменение — dMMR (mismatch repair deficient — дефицит репарации неспаренных оснований ДНК). Известно, что опухоли с этим генетическим изменением хорошо отвечают на иммунотерапию при проведении такого лечения.   

В небольшом исследовании пациентов с местно-распространенным раком прямой кишки с dMMR монотерапия препаратом анти-PD-1 под названием достарлимаб привела к частоте полного клинического ответа 100%. Результаты исследования из Онкологического центра Memorial Slon Kettering (MSKKM) представили на конгрессе ASCO 2022 по опухолям желудочно-кишечного тракта и опубликовали 5 июня 2022 года в журнале NEJM в виде сообщения о результатах.

Что такое dMMR?

dMMR (mismatch repair deficient) — нарушение, влияющее на правильную репарацию ДНК в клетке; его выявляют с помощью проводимых на опухолевой ткани генетических тестов при таком исследовании.

Что такое достарлимаб?

Достарлимаб — иммунотерапия нового поколения, которая связывается с PD-1 и блокирует взаимодействие этой молекулы с PD-L1 и PD-L2; препарат относится к классу ингибиторов иммунных контрольных точек в рамках иммунотерапии нового поколения.

PD-1 находится на поверхности клеток иммунной системы, а PD-L1 и PD-L2 — на иммунных и некоторых раковых клетках.

Блокирование взаимодействия PD-1 и PD-L1-L2 на клеточных поверхностях помогает иммунной системе организма бороться с раковыми клетками. Эта иммунотерапия специально разработана для воздействия на рак эндометрия с dMMR.

Препарат Jemperli с действующим веществом достарлимаб ранее получил одобрение:

• 22 апреля 2021 года — для пациенток с рецидивным или распространенным раком матки с генетическим изменением dMMR, прогрессировавшим во время или после предшествующей платиносодержащей химиотерапии; и
• 17 августа 2021 года — одобрение FDA (Управления по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США) для взрослых с рецидивными или распространенными солидными (органными) опухолями с dMMR, прогрессировавшими после предыдущего лечения, при отсутствии удовлетворительных вариантов терапии. 

Представившая новое исследование доктор Melissa Amy Lumish сказала следующее: «Среди первых 11 пациентов, завершивших 6-месячное лечение только препаратом anit-PD-1, мы наблюдали беспрецедентную частоту полного ответа 100%. Эта стратегия может уникальным образом позволить пациентам избежать химиотерапии и проводить операции с меньшим числом осложнений… Мы считаем, что это потенциально новый подход к лечению рака прямой кишки с dMMR».

Тотальная неоадъювантная терапия рака прямой кишки — стандартный подход для всех пациентов, которым диагноз поставлен на 2-й или 3-й стадии. Она включает химиотерапию на основе фторурацила и оксалиплатина и химиолучевую терапию с последующей операцией при раке прямой кишки — тотальной мезоректальной эксцизией. Для предотвращения связанных с операцией побочных эффектов и осложнений пациентам с полным клиническим ответом сейчас обычно предлагают неоперативное ведение. Несколько лет назад исследователи MSKKM сыграли важную роль в разработке неоперативного подхода при раке прямой кишки.

Подробности исследования

Объясняя основания для применения иммунотерапии в этой группе, доктор Lumish сообщила: от 5% до 10 процентов всех случаев рака прямой кишки характеризуются dMMr, а метастатический, то есть 4-й стадии, колоректальный рак с dMMR отвечает на иммунотерапию типа «блокады иммунных контрольных точек». У большинства пациентов с раком прямой кишки и опухолями с dMMR имеется синдром Линча: это молодые пациенты, способные к деторождению, у которых желательно избежать операции. По словам доктора Lumish, колоректальные опухоли с dMMR редко отвечают на один фторурацил, а вероятность прогрессирования во время неоадъювантной химиотерапии высока.

Клиническое исследование фазы 2

В одногрупповое проспективное исследование фазы II планировали включить 30 пациентов с раком прямой кишки клинической стадии 2 и 3 и генетическим изменением dMMR в опухоли. Сейчас в группе 16 пациентов, в том числе 11 завершивших лечение достарлимабом. У 75% стадия опухоли T3 или T4, у 25% — T1 или T2. У всех, кроме 1 пациента, поражены лимфоузлы, а у 8 из 14 имеется синдром Линча. Доктор Lumish сказала: «Как видите, мы не отбирали пациентов с опухолями низкого риска» в своем комментарии.

Пациенты получают 9 циклов достарлимаба по 500 mg каждые три недели; визуализацию и эндоскопическую оценку выполняют первоначально через 6 недель, затем на 3-м и 6-м месяцах. Пациенты, достигшие полного клинического ответа к завершению лечения, получают возможность неоперативного ведения. При остаточной болезни пациентов повторно оценивают после химиотерапии и лучевой терапии, а затем при необходимости применяют неоперативное лечение.

Запланированные первичные конечные точки исследования:

• общая частота ответа на иммунотерапию;
• полный клинический ответ через 12 месяцев после завершения иммунотерапии; и
• полный патологический ответ с химиолучевой терапией или без нее.

100% полных клинических ответов

У 11 из 11 пациентов (100%), завершивших все 6 месяцев лечения достарлимабом, достигнут полный клинический ответ. То есть все 11 пациентов получили полный ответ как по эндоскопическим, так и по рентгенологическим данным. Два пациента продолжают лечение; у одного полный клинический ответ по эндоскопическим и рентгенологическим данным наступил еще до завершения терапии.

На рисунке ниже показана динамика эндоскопического и рентгенологического ответа у пациентов с местно-распространенным раком прямой кишки с dMMR, получавших достарлимаб. Показаны результаты полного клинического ответа по данным эндоскопии, МРТ прямой кишки и ПЭТ-КТ у двух представительных пациентов исходно, через 3 и 6 месяцев.

Доктор Lumish сообщила, что ни одному из 11 пациентов с полным ответом не понадобились химиотерапия или операция; они находятся под наблюдением. Она также признала необходимость более длительного наблюдения для оценки устойчивости этих ответов.