MMR çatışmazlığı olan kolon xərçəngində əməliyyatdan əvvəl immunoterapiya ilə 100% xəstəliksiz sağqalım

MMR çatışmazlığı və neoadyuvant immunoterapiyanın əhəmiyyəti

Uyğunsuzluqların bərpası (MMR= MisMatch Repair) çatışmazlığı kolon xərçəngində mühüm biomarker kimi önə çıxır və bu şişlərin immunoterapiyaya həssaslığı çoxdan məlumdur.

QEYD: Kolon xərçənglərinin təxminən 15%-i DNT uyğunsuzluqlarının bərpası (MMR) çatışmazlığı olan şişlərdir, yəni dMMR (deficient mismatch repair) statusundadır. dMMR şişlərində DNT-nin bərpa mexanizmi pozulduğundan mutasiya yükü yüksəkdir. Bu, xüsusilə immunoterapiyaya həssaslıq baxımından əhəmiyyətlidir, çünki dMMR şişləri immun nəzarət nöqtəsi inhibitorları kimi müalicələrə daha yaxşı cavab verə bilər. dMMR şişləri eyni zamanda mikrosatellit qeyri-sabitliyi yüksək (MSI-H) olan şişlər kimi də adlandırılır.

Neoadyuvant immunoterapiyalar əməliyyatdan əvvəl şişin ölçüsünü kiçiltmək və xəstənin xəstəliksiz sağqalımını artırmaq məqsədilə tətbiq edilir. NICHE-2 və NICHE-3 tədqiqatları bu sahədə ən yeni və ümidverici nəticələri təqdim edərək immunoterapiyanın bu xəstə qrupuna böyük fayda verdiyini göstərir. Bu nəticələr immunoterapiyanın müalicə strategiyalarındakı yerini gücləndirir və klinik praktikaya mühüm töhfə verir.

NICHE-2 tədqiqatı: Üçillik xəstəliksiz sağqalım məlumatları

NICHE-2 tədqiqatı yerli irəliləmiş dMMR kolon xərçəngi olan 111 xəstədə aparılıb; xəstələrə əməliyyatdan əvvəl bir doza ipilimumab və iki doza nivolumab verilib. Əməliyyatdan sonra üçillik xəstəliksiz sağqalım faizi 100% müəyyən edilib; bu nəticə əvvəlcədən qoyulmuş 93% uğur həddini aşır.

Nəticələr neoadyuvant immunoterapiyanın dMMR kolon xərçəngində xəstəliksiz sağqalımı artırdığını aydın göstərir. Həmçinin ctDNA-nın (dövr edən şiş DNT-si) təmizlənməsi bu müalicəyə cavabın proqnozlaşdırılmasında mühüm rol oynayıb. Müalicəyə başlanan 102 xəstənin 45%-ində müalicədən sonra 15-ci gündə ctDNA təmizlənməsi müşahidə edilib. Əməliyyatdan əvvəl 16 xəstədə ctDNA müsbət qalıb, lakin onlardan 5-də patoloji tam cavab (pTY), 8-də isə böyük patoloji cavab (mPY) əldə edilib. Əməliyyatdan sonra 3-cü həftədə aparılmış minimal qalıq xəstəlik təhlilində isə bütün xəstələr ctDNA-mənfi olub.

Qrafikin izahı: Neoadyuvant ipilimumab və nivolumab alan dMMR kolon xərçəngi xəstələrinin NICHE-2 tədqiqatında patoloji tam cavab verənlərin 94%-ündə əməliyyatdan əvvəl dövr edən şiş DNT-si təmizlənmişdi. Qrafikdə əməliyyatöncəsi dövr edən şiş DNT-sinin (ctDNA) təmizlənmə faizləri və patoloji cavabla əlaqəsi göstərilir. Üç cavab kateqoriyası (qismən cavab, böyük patoloji cavab, patoloji tam cavab) araşdırılıb və hər qrupda erkən təmizlənmə, gec təmizlənmə və heç təmizlənmə olmayan xəstələrin payları statistik şəkildə təqdim olunub.

NICHE-3 tədqiqatı: Nivolumab və relatlimab kombinasiyasının nəticələri

NICHE-3 tədqiqatında isə neoadyuvant immunoterapiya rejimi kimi iki doza nivolumab və relatlimab istifadə edilib. Daxil edilmiş 59 xəstədə əməliyyatdan sonra patoloji cavab faizi 97% olub; xəstələrin 68%-ində pTY, 92%-sində isə mPY müşahidə edilib. Bu nəticələr immunoterapiyanın dMMR kolon xərçəngində effektivliyini daha da möhkəmləndirir.

Lakin bu müalicələrlə əlaqəli bəzi əlavə təsirlər də bildirilib. 3-4-cü dərəcəli immunla əlaqəli arzuolunmaz hadisələr xəstələrin 10%-unda müşahidə edilib və bu əlavə təsirlərə görə üç xəstədə əməliyyat təxirə salınıb. Həmçinin uzunmüddətli endokrin pozğunluqlar, xüsusilə tiroid disfunksiyası və böyrəküstü vəz çatışmazlığı kimi təsirlər müşahidə edilib.

Dövr edən şiş DNT-sinin (ctDNA) təmizlənməsi və cavab

Yuxarıdakı NICHE-2 tədqiqatının məlumatları ctDNA-nın müalicəyə cavabın mühüm biomarkeri kimi istifadə edilə biləcəyini göstərir. Xüsusilə əməliyyatdan əvvəl ctDNA təmizlənməsi müalicənin effektivliyini qiymətləndirməkdə müəyyənedici amil kimi önə çıxır. Tədqiqatda patoloji tam cavab əldə edən xəstələrin 94%-ündə, böyük patoloji cavab əldə edənlərin isə 70%-ində ctDNA təmizlənməsi müşahidə edilib. Bu nəticələr minimal qalıq xəstəlik riski daşıyanları müəyyənləşdirmək və onlara daha hədəflənmiş müalicələr təqdim etmək baxımından mühüm irəliləyişdir.

Təhlükəsizlik profili: İmmunoterapiyaların əlavə təsirləri

Hər iki tədqiqatda immunoterapiyaların əlavə təsirləri əsasən idarə edilə bilən səviyyədə olub. NICHE-2-də yalnız 4% nisbətində grade 3-4 səviyyəli immunla əlaqəli arzuolunmaz hadisə müşahidə edilib. NICHE-3-də isə 10% nisbətində daha ciddi əlavə təsirlər bildirilib; bunlar arasında xüsusilə endokrin pozğunluqlar (tiroid disfunksiyası və böyrəküstü vəz çatışmazlığı) önə çıxır. Bu əlavə təsirlər immunoterapiya istifadəsində diqqət tələb edən mühüm amildir.

Nəticə: Neoadyuvant immunoterapiyanın klinik praktikada yeri

NICHE-2 və NICHE-3 tədqiqatları neoadyuvant immunoterapiyanın dMMR kolon xərçəngi müalicəsində mühüm yerini aydın göstərir. Üçillik xəstəliksiz sağqalımın 100% kimi çox yüksək olması bu yanaşmanın effektivliyini güclü şəkildə dəstəkləyir. Həmçinin ctDNA təmizlənməsinin cavabı proqnozlaşdırma rolu bu biomarkerin gələcəkdə klinik praktikada daha geniş istifadə oluna biləcəyini göstərir. Lakin müalicə ilə əlaqəli əlavə təsirlərin diqqətlə izlənməsi və idarə edilməsi də vacibdir.

Bu nəticələr immunoterapiyada mühüm irəliləyişdir və dMMR kolon xərçəngi xəstələrinin müalicəsində daha geniş seçimlər təqdim edir. Neoadyuvant immunoterapiya əməliyyatdan əvvəl şiş yükünü azaltmaq və xəstəliksiz sağqalımı artırmaq üçün effektiv strategiya kimi önə çıxır.