بقای بدون بیماری 100% با ایمنی‌درمانی پیش از جراحی در سرطان کولون دارای نقص MMR

اهمیت نقص MMR و ایمنی‌درمانی نئوادجوانت

نقص ترمیم عدم تطابق (MMR= MisMatch Repair) در سرطان کولون به‌عنوان یک زیست‌نشانگر مهم مطرح است و حساسیت این تومورها به ایمنی‌درمانی از مدت‌ها پیش شناخته شده است.

نکته: حدود 15% از سرطان‌های کولون تومورهایی با نقص ترمیم عدم تطابق DNA (MMR) هستند؛ یعنی وضعیت dMMR (deficient mismatch repair) دارند. در تومورهای dMMR، سازوکار ترمیم DNA دچار اختلال است و به همین دلیل بار جهشی بالایی دارند. این وضعیت به‌ویژه از نظر حساسیت به ایمنی‌درمانی اهمیت دارد، زیرا تومورهای dMMR ممکن است به درمان‌هایی مانند مهارکننده‌های نقاط وارسی ایمنی بهتر پاسخ دهند. تومورهای dMMR همچنین دارای ناپایداری بالای ریزماهواره‌ای (MSI-H) نامیده می‌شوند.

نئوادجوانت: ایمنی‌درمانی‌های پیش از جراحی با هدف کوچک کردن تومور و افزایش بقای بدون بیماری بیمار انجام می‌شوند. پژوهش‌های NICHE-2 و NICHE-3 تازه‌ترین و امیدبخش‌ترین نتایج این حوزه را ارائه می‌کنند و نشان می‌دهند که ایمنی‌درمانی برای این گروه از بیماران فواید زیادی دارد. یافته‌های این پژوهش‌ها جایگاه ایمنی‌درمانی را در راهبردهای درمانی تقویت می‌کنند و کمک مهمی به عملکرد بالینی می‌کنند.

پژوهش NICHE-2: داده‌های بقای بدون بیماری سه‌ساله

پژوهش NICHE-2 روی 111 بیمار مبتلا به سرطان کولون dMMR موضعی پیشرفته انجام شد. پیش از جراحی، یک دوز ایپیلیموماب و دو دوز نیوولوماب به این بیماران داده شد. پس از جراحی، نرخ بقای بدون بیماری سه‌ساله 100% تعیین شد که از آستانه موفقیت تعیین‌شده 93% فراتر بود.

این نتایج به‌روشنی نشان می‌دهند که ایمنی‌درمانی نئوادجوانت، بقای بدون بیماری را در سرطان کولون dMMR افزایش می‌دهد. همچنین، پاک شدن ctDNA (DNA توموری در گردش) در پیش‌بینی پاسخ به این درمان نقش مهمی داشت. از 102 بیماری که درمان را آغاز کردند، در 45%، پاک شدن ctDNA در روز 15 پس از درمان مشاهده شد. پیش از جراحی، ctDNA در 16 بیمار همچنان مثبت بود، اما در 5 نفر از آنان پاسخ کامل پاتولوژیک (pTY) و در 8 نفر پاسخ عمده پاتولوژیک (mPY) حاصل شد. در تحلیل بیماری باقیمانده حداقلی در هفته 3 پس از جراحی، ctDNA همه بیماران منفی بود.

توضیح نمودار: در پژوهش NICHE-2 روی بیماران سرطان کولون dMMR که ایپیلیموماب به‌علاوه نیوولوماب نئوادجوانت دریافت کردند، در 94% از بیماران دارای پاسخ کامل پاتولوژیک، DNA توموری در گردش پیش از جراحی پاک شده بود. نمودار، میزان پاک شدن DNA توموری در گردش (ctDNA) پیش از جراحی و ارتباط آن با پاسخ پاتولوژیک را نشان می‌دهد. سه گروه پاسخ متفاوت، شامل پاسخ نسبی، پاسخ عمده پاتولوژیک و پاسخ کامل پاتولوژیک بررسی شدند و نسبت بیماران با پاک شدن زودهنگام، پاک شدن دیرهنگام و بدون پاک شدن در هر گروه به‌صورت آماری ارائه شده است.

پژوهش NICHE-3: نتایج ترکیب نیوولوماب و رلاتلیماب

در پژوهش NICHE-3، دو دوز نیوولوماب و رلاتلیماب به‌عنوان رژیم ایمنی‌درمانی نئوادجوانت استفاده شد. در 59 بیمار واردشده به پژوهش، میزان پاسخ پاتولوژیک پس از جراحی 97% بود؛ در 68% از این بیماران pTY و در 92% نیز mPY مشاهده شد. این نتایج اثربخشی ایمنی‌درمانی در سرطان کولون dMMR را بیشتر تقویت می‌کنند.

بااین‌حال، برخی عوارض جانبی مرتبط با این درمان‌ها نیز گزارش شدند. عوارض درجه 3-4 شامل رخدادهای ناخواسته مرتبط با ایمنی در 10% از بیماران مشاهده شد و به دلیل این عوارض، جراحی در سه بیمار به تعویق افتاد. همچنین اختلالات غدد درون‌ریز بلندمدت، به‌ویژه اختلال عملکرد تیروئید و نارسایی غدد فوق‌کلیوی مشاهده شدند.

پاک شدن DNA توموری در گردش (ctDNA) و پاسخ

داده‌های پژوهش NICHE-2 که در بالا ارائه شدند، نشان می‌دهند که ctDNA را می‌توان به‌عنوان زیست‌نشانگر مهم پاسخ به درمان به کار برد. به‌ویژه پاک شدن ctDNA پیش از جراحی، عاملی تعیین‌کننده در ارزیابی اثربخشی درمان مطرح است. در پژوهش، پاک شدن ctDNA در 94% از بیمارانی که پاسخ کامل پاتولوژیک داشتند و در 70% از بیماران دارای پاسخ عمده پاتولوژیک مشاهده شد. این یافته‌ها پیشرفت مهمی در شناسایی بیماران در معرض خطر بیماری باقیمانده حداقلی و ارائه درمان‌های هدفمندتر به این گروه از بیماران فراهم می‌کنند.

نمایه ایمنی: عوارض جانبی ایمنی‌درمانی‌ها

در هر دو پژوهش، عوارض جانبی ایمنی‌درمانی‌ها عمدتاً قابل‌کنترل بودند. در پژوهش NICHE-2، رخدادهای ناخواسته مرتبط با ایمنی درجه 3-4 تنها در 4% مشاهده شدند. در پژوهش NICHE-3، عوارض جانبی جدی‌تر با میزان 10% گزارش شدند که در میان آن‌ها به‌ویژه اختلالات غدد درون‌ریز، شامل اختلال عملکرد تیروئید و نارسایی غدد فوق‌کلیوی برجسته بودند. این عوارض، عامل مهمی هستند که باید هنگام استفاده از ایمنی‌درمانی‌ها به آن توجه شود.

نتیجه‌گیری: جایگاه ایمنی‌درمانی نئوادجوانت در عملکرد بالینی

پژوهش‌های NICHE-2 و NICHE-3 به‌روشنی نشان می‌دهند که ایمنی‌درمانی‌های نئوادجوانت در درمان سرطان کولون dMMR جایگاه مهمی دارند. نرخ‌های بسیار بالای بقای بدون بیماری سه‌ساله، مانند 100%، به‌طور قوی از اثربخشی این رویکرد درمانی حمایت می‌کنند. افزون بر این، نقش پاک شدن ctDNA در پیش‌بینی پاسخ به درمان نشان می‌دهد که ممکن است در آینده از این زیست‌نشانگر در کاربردهای بالینی بیشتر استفاده شود. بااین‌حال، پایش و مدیریت دقیق عوارض جانبی مرتبط با درمان نیز اهمیت دارد.

این یافته‌ها پیشرفت مهمی در حوزه ایمنی‌درمانی هستند و گزینه‌های درمانی گسترده‌تری برای بیماران مبتلا به سرطان کولون dMMR فراهم می‌کنند. استفاده از ایمنی‌درمانی‌های نئوادجوانت، راهبردی مؤثر برای کاهش بار تومور پیش از جراحی و افزایش بقای بدون بیماری مطرح است.