MMR Eksik Kolon Kanserinde Ameliyat Öncesi İmmünoterapiyle %100 Hastalıksız Sağkalım

MMR Eksikliği ve Neoadjuvan İmmünoterapinin Önemi

Mismatch repair (MMR= MisMatch Repair) eksikliği, kolon kanserinde önemli bir biyobelirteç olarak öne çıkmaktadır ve bu tümörlerin immünoterapiye olan duyarlılığı uzun zamandır bilinmektedir.

NOT: Kolon kanserlerinin yaklaşık %15'i DNA yanlış eşleşme tamiri (MMR) eksikliği olan tümörlerdir, yani dMMR (deficient mismatch repair) statüsündedir. dMMR tümörleri, DNA'nın tamir mekanizmasında bozukluklara sahip olup, bu nedenle yüksek mutasyon yüküne sahiptirler. Bu durum, özellikle immünoterapilere duyarlılık açısından önemlidir, çünkü dMMR tümörler immün kontrol noktası inhibitörleri gibi tedavilere daha iyi yanıt verebilirler. dMMR tümörleri aynı zamanda mikrosatellit instabilitesi yüksek (MSI-H) olarak da adlandırılırlar.

Neoadjuvan immünoterapiler, cerrahiden önce tümör boyutunu küçültmek ve hastanın hastalıksız sağkalımını artırmak amacıyla uygulanmaktadır. NICHE-2 ve NICHE-3 çalışmaları, bu alandaki en güncel ve umut verici sonuçları sunmakta olup, immünoterapilerin bu hasta grubunda büyük faydalar sağladığını göstermektedir. Bu çalışmaların bulguları, immünoterapinin tedavi stratejilerindeki yerini güçlendirmekte ve klinik pratiğe önemli katkılar sunmaktadır.

NICHE-2 Çalışması: Üç Yıllık Hastalıksız Sağkalım Verileri

NICHE-2 çalışması, lokal olarak ilerlemiş dMMR kolon kanserine sahip 111 hasta üzerinde yürütülmüş olup, bu hastalara cerrahiden önce tek doz ipilimumab ve iki doz nivolumab uygulanmıştır. Cerrahi sonrası üç yıllık hastalıksız sağkalım oranı %100 olarak tespit edilmiştir ki bu sonuç, belirlenen %93'lük başarı eşiğini aşmaktadır.

Bu sonuçlar, neoadjuvan immünoterapinin dMMR kolon kanserinde hastalıksız sağkalımı artırdığını net bir şekilde ortaya koymaktadır. Ayrıca, ctDNA'nın (dolaşımdaki tümör DNA'sı) temizlenmesi de bu tedaviye verilen yanıtı öngörmede önemli bir rol oynamıştır. Tedaviye başlanan 102 hastadan %45’inde, tedavi sonrası 15. günde ctDNA temizlenmesi gözlemlenmiştir. Cerrahiden önce 16 hastada ctDNA pozitif kalmış, ancak bunlardan 5'inde patolojik tam yanıt (pTY) ve 8'inde majör patolojik yanıt (mPY) elde edilmiştir. Cerrahi sonrası 3. haftada yapılan minimal rezidüel hastalık analizinde ise tüm hastalar ctDNA negatif bulunmuştur.

Grafiği açıklaması: Neoadjuvan ipilimumab artı nivolumab alan dMMR kolon kanseri hastalarına yönelik NICHE-2 çalışmasında, patolojik tam yanıt veren hastaların %94'ünde cerrahiden önce dolaşımdaki tümör DNA'sının temizlenmesi vardı. Grafikte, cerrahi öncesi dolaşımdaki tümör DNA'sının (ctDNA) temizlenme oranları ve patolojik yanıt ile ilişkisi gösterilmektedir. Üç farklı yanıt kategorisi (kısmi yanıt, major patolojik yanıt, patolojik tam yanıt) incelenmiş ve her bir grupta erken temizlenme, geç temizlenme ve hiç temizlenmeyen hastaların oranları istatistiksel olarak sunulmuştur.

NICHE-3 Çalışması: Nivolumab ve Relatlimab Kombinasyonunun Sonuçları

NICHE-3 çalışmasında ise neoadjuvan immünoterapi rejimi olarak iki doz nivolumab ve relatlimab kullanılmıştır. Çalışmaya dahil edilen 59 hastada cerrahi sonrası patolojik yanıt oranı %97 olup, bu hastaların %68’inde pTY, %92’sinde ise mPY gözlemlenmiştir. Bu sonuçlar, immünoterapinin dMMR kolon kanserindeki etkinliğini daha da pekiştirmektedir.

Ancak, bu tedavilerle ilişkili bazı yan etkiler de rapor edilmiştir. Derece 3-4 seviyesinde immün ilişkili advers olaylar %10 hastada gözlemlenmiş ve bu yan etkiler nedeniyle cerrahi üç hastada ertelenmiştir. Ayrıca uzun dönemli endokrin bozukluklar, özellikle tiroid disfonksiyonu ve adrenal yetmezlik gibi etkiler gözlenmiştir.

Dolaşımdaki Tümör DNA'sı (ctDNA) Temizlenmesi ve Yanıt

Yukarıda sunulan NICHE-2 çalışmasındaki veriler, ctDNA'nın tedaviye yanıtın önemli bir biyobelirteci olarak kullanılabileceğini göstermektedir. Özellikle cerrahi öncesi ctDNA temizlenmesi, tedavinin etkinliğini değerlendirmede belirleyici bir faktör olarak öne çıkmaktadır. Çalışmada, patolojik tam yanıt elde eden hastaların %94’ünde, major patolojik yanıt elde edenlerin ise %70’inde ctDNA temizlenmesi gözlemlenmiştir. Bu bulgular, minimal rezidüel hastalık riski taşıyan hastaları tespit etme ve bu hasta grubuna daha hedefe yönelik tedaviler sunma noktasında önemli bir ilerleme sağlamaktadır.

Güvenlik Profili: İmmünoterapilerin Yan Etkileri

Her iki çalışmada da immünoterapilerin yan etkileri büyük oranda yönetilebilir seviyede olmuştur. NICHE-2 çalışmasında, yalnızca %4 oranında grade 3-4 seviyesinde immün ilişkili advers olay gözlenmiştir. NICHE-3 çalışmasında ise %10 oranında daha ciddi yan etkiler bildirilmiş olup, bu yan etkiler arasında özellikle endokrin bozukluklar (tiroid disfonksiyonu ve adrenal yetmezlik) öne çıkmaktadır. Bu tür yan etkiler, immünoterapilerin kullanımında dikkat edilmesi gereken önemli bir faktör olarak karşımıza çıkmaktadır.

Sonuç: Neoadjuvan İmmünoterapinin Klinik Pratikte Yeri

NICHE-2 ve NICHE-3 çalışmaları, neoadjuvan immünoterapilerin dMMR kolon kanseri tedavisinde önemli bir yere sahip olduğunu açıkça göstermektedir. Üç yıllık hastalıksız sağkalım oranlarının %100 gibi çok yüksek seviyelerde olması, bu tedavi yaklaşımının etkinliğini güçlü bir şekilde desteklemektedir. Ayrıca, ctDNA temizlenmesinin tedaviye yanıtı öngörmedeki rolü, ileride bu biyobelirtecin klinik uygulamalarda daha yaygın kullanılabileceğini göstermektedir. Ancak, tedavi ile ilişkili yan etkilerin dikkatle izlenmesi ve yönetilmesi de önem arz etmektedir.

Bu bulgular, immünoterapi alanında önemli bir ilerleme olup, dMMR kolon kanseri hastalarının tedavisinde daha geniş bir tedavi yelpazesi sunmaktadır. Neoadjuvan immünoterapilerin kullanımı, cerrahi öncesinde tümör yükünü azaltmak ve hastalıksız sağkalımı artırmak için etkili bir strateji olarak karşımıza çıkmaktadır.