Küçük Hücreli Akciğer Kanseri İkinci Basamak Tedavisi: Tarlatamab ile Etkileyici Sonuçlar

Tıbbın En Dirençli Hastalıklarından

Küçük hücreli akciğer kanseri (KHAK), tüm akciğer kanserlerinin yaklaşık %15'ini oluşturur ancak hastalığın seyri oldukça agresiftir. Tanı konulduğu anda hastaların %70'inden fazlasında hastalık yayılmış (extensive-stage) durumdadır ve 5 yıllık genel sağkalım oranı %10'un altındadır. Bu grup hastalarda uygulanan birinci basamak tedavi genellikle platin bazlı kemoterapi ile birlikte PD-L1 inhibitörü sınıfından immünoterapileri (örneğin atezolizumab veya durvalumab) içerir. Ne yazık ki bu tedavilere başlangıçta yüksek yanıt alınsa da, yanıt süresi kısa olmakta ve hastaların büyük çoğunluğunda ilk yıl içinde hastalık ilerlemektedir.

İkinci basamak tedavi seçenekleri ise sınırlıdır. Topotekan, uzun yıllardır bu evrede başlıca kemoterapi ajanı olarak kullanılmaktadır. Ancak hem etkinliği düşüktür (ortanca genel sağkalım 8–9 ay), hem de hematolojik yan etkileri yüksektir. Lurbinektedin ve amrubisin gibi ilaçlar bazı ülkelerde onay almış olsa da, randomize faz 3 çalışmalarda belirgin bir sağkalım avantajı sağlayamamıştır. Bu nedenle platin sonrası progresyon gösteren KHAK hastaları, yıllardır yeni ve daha etkili bir tedavi seçeneğine ihtiyaç duymaktadır.

Tarlatamab: Yeni Nesil İmmünoterapide Umut Veren Ajan

Tarlatamab, DLL3 (delta-like ligand 3) adı verilen ve KHAK hücrelerinin %85–96’sında aşırı ifade edilen bir yüzey proteinini hedefleyen, bispecific T-hücre bağlayıcı (BiTE) formatında geliştirilmiş bir immünoterapidir. Aynı zamanda CD3+ T hücrelerini bu hedefe yönlendirerek tümör hücresini bağışıklık sistemi aracılığıyla öldürür. 2024 yılında, FDA tarafından platin bazlı tedavi sonrası progresyon gösteren ileri evre KHAK hastalarında hızlandırılmış onay almıştır. Bu onay, faz 2 DeLLphi-301 çalışmasına dayanıyordu. Bu çalışmada tarlatamab, iki veya daha fazla basamak tedavi almış hastalarda %40 oranında objektif yanıt ve 15.2 ay ortanca sağkalım göstermişti.

ASCO 2025'te Sunulan Çalışma Ne Getiriyor?

ASCO 2025’te sunulan ve eşzamanlı NEJM dergisinde yayımlanan DeLLphi-304 çalışması, platin sonrası progresyon göstermiş SCLC hastalarında tarlatamab’ı, mevcut standart olan kemoterapi (topotekan, lurbinektedin, amrubisin) ile doğrudan karşılaştıran ilk faz 3, randomize ve çok uluslu çalışmadır.

Bu çalışmanın birincil amacı, tarlatamabın genel sağkalım üzerindeki etkisini göstermekti. Ayrıca progresyonsuz sağkalım, objektif yanıt, tedaviye bağlı toksisite ve hasta bildirimiyle değerlendirilen yaşam kalitesi gibi çok boyutlu sonlanımlar da incelenmiştir.

Sonuçlar, yalnızca istatistiksel olarak anlamlı değil; klinik açıdan da çarpıcı bir üstünlük göstermektedir. Bu bağlamda, DeLLphi-304 çalışması sadece bir molekülün başarısı değil, KHAK tedavisinde yeni bir dönemin kapılarını aralayabilecek nitelikte bir gelişmedir.

DeLLphi-304: Çalışmanın Tasarımı

2025 ASCO Kongresi'nde sunulan DeLLphi-304 Faz 3 çalışması, platin bazlı tedavi sonrası progresyon gösteren KHAK hastalarında tarlatamab ile topotekan/lurbinektedin/amrubisin gibi kemoterapileri karşılaştırdı. 509 hasta rastgele iki kola ayrıldı.

• Birincil sonlanım: Genel sağkalım (OS)
• İkincil sonlanımlar: Progresyonsuz sağkalım (PFS), hasta bildirimiyle belirtiler (dispne, öksürük, ağrı)

Çarpıcı Bulgular

• Ortanca Genel Sağkalım (OS):
  • Tarlatamab: 13.6 ay
  • Kemoterapi: 8.3 ay
  • HR: 0.60 (P<0.001)
• Ortanca Progresyonsuz Sağkalım (PFS):
  • Tarlatamab: 4.2 ay
  • Kemoterapi: 3.2 ay
  • HR: 0.72 (P<0.001)
• Objektif Yanıt Oranı (ORR): %35 vs %20
• Yanıt Süreleri (DOR): 6.9 ay vs 5.5 ay
• Hasta Bildirimiyle İyileşme: Dispne skorunda 9.14 puanlık anlamlı düşüş (P<0.001)

Toksisite Profili: Önemli Bir Avantaj

• ≥3. derece yan etki oranı: Tarlatamab %27 vs Kemoterapi %62
• Sitokin salınım sendromu: Genellikle düşük dereceli (%1 Grade 3), destek tedavi ile yönetilebilir.
• ICANS (nörotoksisite): %6 hasta, çoğu düşük dereceli ve kontrol edilebilir.

Klinik Yorum ve Gelecek Perspektifi

DeLLphi-304, tarlatamabın ikinci basamakta kemoterapiye anlamlı derecede üstün olduğunu gösteren ilk faz 3 çalışmadır. Bu veriler, daha önceki DeLLphi-301 gibi faz 2 çalışmalarla uyumludur ve tarlatamabın erken basamaklarda kullanımının da değerlendirilmesini desteklemektedir.

Sonuç

Tarlatamab, progresyon gösteren KHAK hastaları için sadece bir yeni seçenek değil, potansiyel yeni standart olabilir. Uzun sağkalım, iyi tolere edilebilirlik ve hasta şikayetlerinde belirgin iyileşme, bu immünoterapiyi öne çıkarıyor.