Lurbinectedin (Zepzelca) Nedir? FDA Onayı, Türkiye Ruhsatı ve Geri Ödeme Durumu
- FDA Onaylı: Evet (İlk onay tarihi: 15 Haziran 2020)
- Kutu Adı (Ticari Adı): Zepzelca®
- Etken Madde: Lurbinectedin
- Uygulama Şekli: İntravenöz infüzyon (damar yoluyla)
- İlaç Sınıfı: Transkripsiyon inhibitörü – alkaloid türevi antineoplastik ajan
- Kategori: Antineoplastik (kanser tedavisinde kullanılan ajan)
- Üretici Firma: Jazz Pharmaceuticals / PharmaMar
- Türkiye Dağıtımı: Şu anda Türkiye'de ruhsatlı değildir.
- Onaylı Olduğu Kanser Türü: Metastatik küçük hücreli akciğer kanseri (KHAK)
Lurbinectedin Nedir?
Lurbinectedin (Zepzelca), kanser hücrelerinin büyümesini ve çoğalmasını sağlayan genetik süreçleri hedef alarak bu süreçleri durduran bir kemoterapi ilacıdır.
Lurbinektedin (Zepzelca) deniz canlılarından keşfedilişinin kısa tarihi:
-
1980'ler: Bilim insanları, Ecteinascidia turbinata adlı bir deniz fışkırtmasından etkeinaskidin 743 (ET-743) adlı doğal bir bileşik keşfetti. Bu bileşiğin kanser hücreleri üzerinde güçlü etkiler gösterdiği fark edildi.
-
1990'lar: İspanyol biyoteknoloji şirketi PharmaMar, ET-743’ü sentetik olarak üretmeye başladı ve bu bileşik Trabectedin (Yondelis) olarak adlandırıldı.
-
2000'ler: Trabectedin yumuşak doku sarkomları ve over kanseri gibi bazı kanser türleri için onay aldı. Ancak araştırmacılar, daha etkili ve daha az yan etkili bir türev geliştirmek için çalışmalarına devam etti.
-
2010'lar: Lurbinektedin (PM1183) adı verilen yeni bir bileşik sentezlendi. Trabectedin’e benzer şekilde DNA'ya bağlanarak çalışıyor, ancak daha güçlü etki gösteriyordu.
-
2020: Lurbinektedin, ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) tarafından küçük hücreli akciğer kanseri (KHAK) tedavisinde hızlandırılmış onay aldı ve Zepzelca ticari adıyla piyasaya sürüldü.
Etki Mekanizması
Lurbinectedin, DNA'daki özel bölgeleri hedef alır ve bu bölgelerde proteinlerin bağlanmasını engeller. Böylece onkogenik transkripsiyon durdurulur. RNA Polimeraz II'yi parçalayarak genetik bilginin kopyalanmasını engeller, çift sarmallı DNA kırıklarına neden olur ve apoptozu (programlanmış hücre ölümü) tetikler.
FDA Onay Tarihçesi
- 15 Haziran 2020: Metastatik küçük hücreli akciğer kanseri tedavisinde FDA onayı aldı. Kaynak
Türkiye Ruhsat Durumu
Şu anda Türkiye'de ruhsatlı değildir. Ancak, yurtdışı ilaç listesinde yer alabilir ve TİTCK onayıyla özel izinle temin edilebilir.
Geri Ödeme Durumu
Türkiye'de ruhsatlı olmadığı için SGK geri ödemesi bulunmamaktadır.
- Fiyatı: Zepzelca, ülkemizde bulunmamakla birlikte, 4 mg enjeksiyon için intravenöz toz ABD fiyatı 8.476,09 Dolar olarak geçmektedir.
Direnç Mekanizmaları
- DNA onarım yollarının artışı: Özellikle NER (Nükleotid Eksizyon Onarımı) aktivitesinin artışı ilaca dirence neden olabilir.
- Effluks pompalarının artışı: P-glikoprotein gibi yapılar ilacın hücre dışına atılmasına neden olur.
- Transkripsiyonel adaptasyon: Alternatif gen yolları ile ilaca direnç gelişebilir.
- CYP3A4 aktivitesinde artış: İlacın hızlı metabolizması etkisini azaltabilir.
Farmakokinetik Özellikler
- Emilim: IV infüzyonla %100 biyoyararlanım.
- Dağılım: %99 plazma proteinlerine bağlanır. Dağılım hacmi ≈ 500 L.
- Metabolizma: Karaciğerde CYP3A4 enzimiyle metabolize edilir.
- Atılım: %89 dışkı, %6 idrarla. Eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 51 saattir.
Doz ve Uygulama Şekli
- Önerilen doz: 2.6 mg/m²
- Uygulama: 21 günde bir, yaklaşık 1 saatlik IV infüzyonla verilir.
- Tedavi süresi: Progresyon veya tolere edilemeyen toksisiteye kadar devam edilir.
İlaç Etkileşimleri
- CYP3A4 inhibitörleri: Ketokonazol, itrakonazol, klaritromisin, greyfurt suyu
- CYP3A4 indükleyicileri: Rifampin, fenitoin, karbamazepin, Sarı Kantaron
- Destek tedaviler: Kemik iliği baskılayıcı ajanlarla birlikte dikkatli olunmalıdır.
Dikkat Edilmesi Gereken Durumlar
- Ketokonazol, itrakonazol, eritromisin, klaritromisin, atazanavir, indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, sakinavir, telitromisin ve vorikonazol gibi ilaçlar lurbinektedinin metabolizmasını azaltabilir ve bu da ilaç seviyelerinin artmasına ve potansiyel toksisiteye yol açabilir.
- Rifampin, fenitoin, fenobarbital, karbamazepin ve sarı kantaron gibi ilaçlar lurbinectedinin metabolizmasını artırabilir ve bu da ilacın inaktivasyonuna ve etkili ilaç seviyelerinin düşmesine yol açabilir.
- Hafif karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda doz azaltımı önerilmez. Orta veya şiddetli karaciğer fonksiyon bozukluğunda çalışılmamıştır.
- Hafif veya orta dereceli böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda doz azaltımı gerekli değildir. Şiddetli böbrek fonksiyon bozukluğu ve son dönem böbrek hastalığında çalışılmamıştır.
- Periyodik olarak tam kan sayımı, özellikle beyaz kan hücreleri ve mutlak nötrofil sayısı izlenmelidir.
- Tedavi sırasında karaciğer fonksiyon testleri (KCFT) periyodik olarak izlenmelidir. Değişen KCFT'lerin medyan başlangıç süresi 8 gündür ve medyan süresi 7 gündür.
- İnfüzyon sırasında ekstravazasyon reaksiyonu belirtileri ve semptomları açısından hastalar izlenmelidir. İlaç uygulaması için santral venöz kateter kullanılmalıdır.
- Tedavi sırasında başlangıçta ve periyodik olarak kreatin fosfokinaz (CPK) seviyeleri izlenmelidir.
- Gebe bir kadına uygulandığında fetüse zarar verebilir. Üreme potansiyeline sahip kadınlar, ilaç tedavisi sırasında ve son dozdan en az 6 ay sonrasına kadar etkili doğum kontrol yöntemleri kullanmalıdır. Emzirme önerilmez.
Yan Etkiler
En sık görülen yan etkiler:
- Anemi: %96
- Lökopeni: %72
- Yorgunluk: %58
- Trombositopeni: %44
- Bulantı: %32
- İştahsızlık: %21
- Kusma: %18
- İshal: %15
- Nötropenik ateş: %5
- Karaciğer enzim yüksekliği: %5
- Zatürre: %2
- Cilt ülseri: %1
Tedaviyi bırakma oranı: Yan etkiler nedeniyle hastaların %2'si tedaviyi sonlandırmaktadır.
