İrsi xərçənglər hədəfli müalicənin yeni açarıdır – Hansı sindromda hansı dərmanlar?

İrsi xərçəng sindromları genetik mutasiyalar səbəbindən müəyyən xərçənglərə meyli artırır. Bununla yanaşı irsi xərçəng sindromları yalnız xəstəlik riskini deyil, hansı hədəfli dərmanların effektiv ola biləcəyini də göstərir. Mutasiyaya xas hədəfli müalicələr daha uğurlu və fərdiləşdirilmiş seçimlər verir.

Bu mövzuda 2023 martında Genes jurnalında “Personalized Systemic Therapies in Hereditary Cancer Syndromes” adlı diqqətçəkən iş dərc edilib. 

Araşdırmanın xülasəsi:

• BRCA1 mutasiyası daşıyan qadınlarda süd vəzi riski 55-72%, yumurtalıq riski 39-44%-dür. PARP inhibitorları BRCA-mutasiyalı xərçəngdə sağqalımı 7-19 ayadək uzada bilər.
• Lynch sindromunda yoğun bağırsaq riski 30-73%, endometrium riski 30-51%-dir. Pembrolizumab MSI-H Lynch xəstələrində 50%-dən çox cavab verir.
• VHL sindromunda belzutifan 50% şiş kiçilməsi göstəricisi verir.
• RET-mutasiyalı medulyar qalxanabənzər vəz xərçəngində selpercatinibin cavabı 69%-dur.

Fərdi müalicələrlə irsi xərçəngdə daha effektiv və uzun sağqalım mümkündür!

İrsi xərçəngdə fərdiləşdirilmiş müalicənin əhəmiyyəti

Fərdiləşdirilmiş tibbin yüksəlişi xüsusilə irsi xərçəng sindromları üçün inqilabidir. Bunlar müəyyən genlərdə irsi mutasiyanın xərçəngə meyl yaratdığı vəziyyətlərdir. Bu dəyişikliklə yaranmış şişlərdə hədəfli sistemik müalicələr həm sağqalımı, həm müalicə cavabını əhəmiyyətli yaxşılaşdırıb.

Yazıda irsi sindromlarda ən yeni və effektiv fərdi sistemik müalicələri elmi məlumatlar əsasında öyrənəcəyik.

1. BRCA və PALB2 ilə əlaqəli xərçənglər: PARP inhibitorları

BRCA1, BRCA2 və PALB2 irsi mutasiyaları süd vəzi, yumurtalıq, pankreas və prostat daxil çox xərçəngə meyli artırır. Genlər DNT təmirində vacibdir; mutasiyada homoloji rekombinasiya təmiri (HRR) pozulur. Burada PARP inhibitorları rol oynayır.

• Olaparib, talazoparib, rucaparib və niraparib BRCA-mutasiyalı xəstələrdə FDA və EMA təsdiqi alıb, xüsusilə süd vəzi və yumurtalıqda effektivdir.

• Olaparibin (Lynparza) metastatik süd vəzi xərçəngində median sağqalımı 7 ayadək uzatdığı, platinə həssas yumurtalıq xərçəngində 19 ay PFS üstünlüyü verdiyi göstərilib.

BRCA-mutasiyalılarda standartlaşarkən HRR paneli genişləndirilərək ATM, CHEK2 kimi digər DNT təmir genləri üçün də yeni göstərişlər araşdırılır.

2. Lynch sindromu və immun nəzarət müalicələri

Lynch DNT uyğunsuzluğu təmiri (MMR) mutasiyalarından yaranır, kolorektal, endometrium və digər GİS riskini artırır. Şişlərdə yüksək mikrosatellit qeyri-sabitliyi (MSI-H) və immunogen mikroətraf var.

• Pembrolizumab və nivolumab kimi anti-PD-1 immunoterapiyaları xüsusilə irəliləmiş MSI-H Lynch-ə bağlı xərçənglərdə FDA təsdiqi alıb.

• Araşdırmalarda pembrolizumabın Lynch sindromlu xəstələrdə şiş cavabını 50%-dən yuxarı artırdığı, bəzi xəstələrdə isə tam cavab (TY) verdiyi göstərilib.

Son işlərdə cərrahiyyə və şüalanmasız, yalnız immunoterapiya ilə Lynch-ə bağlı lokal irəliləmiş düz bağırsaq xərçənginin tam aradan qalxa bildiyi göstərilib. Bu, əməliyyatsız “orqanqoruyucu” strategiyaya yol açır.

3. Von Hippel-Lindau (VHL) və HIF-2α inhibitorları

VHL gen mutasiyaları böyrək hüceyrəli karsinoma (RCC), feoxromositoma və hemangioblastoma riskini artırır. Hipoksiyaya bağlı şiş böyüməsi sindromun əsas mexanizmidir. HIF-2α inhibitorları hipoksiya yolunu hədəfləyərək VHL xərçənglərində effektivdir.

• FDA-təsdiqli belzutifan VHL-li RCC xəstələrində kiçilmə ilə 50%-dən yüksək obyektiv cavab verib.

• Klinik araşdırmalar yeni preparatların gələcəkdə metastatik RCC-də də standart seçim ola biləcəyini göstərir.

4. RET-mutasiyalı xərçənglər və seçici RET inhibitorları

RET mutasiyaları çoxsaylı endokrin neoplaziya tip 2 (MEN2) yarada, medulyar qalxanabənzər vəz xərçəngi və feoxromositomaya səbəb ola bilər. Seçici RET inhibitorları bu növlərdə effektiv seçim verir.

• Selpercatinib və pralsetinib xüsusilə irəliləmiş RET-mutasiyalı medulyar xərçəngdə FDA və EMA tərəfindən təsdiqlənib.

• Klinik işlərdə 69%-adək obyektiv cavab və nəzərəçarpacaq sağqalım uzanması əldə edilib.

Nəticə: genetik test və fərdi tibbin gələcəyi

İrsi xərçəng sindromları genetik testlərin gündəlik praktikaya daxil olması ilə daha erkən aşkarlanır, fərdi hədəfli sistemik müalicələrlə effektiv idarə edilir. Genom təhlillərinin əlçatanlığı yeni və daha uğurlu yanaşmalara yol açır.

Gələcəkdə yalnız gen mutasiyası deyil, şişin molekulyar biologiyasını dərindən öyrənən multiomik təhlillərlə planların daha dəqiq olması gözlənilir. Beləcə daha çox xəstəyə effektiv və minimum yan təsirli seçimlər verilə bilər.