سرطان‌های ارثی؛ کلید تازهٔ درمان هدفمند، برای هر سندرم کدام دارو؟

سندرم‌های سرطان ارثی، به‌دلیل جهش‌های ژنتیکی استعداد ابتلا به برخی سرطان‌ها را افزایش می‌دهند. اما این سندرم‌ها فقط خطر بیماری را تعیین نمی‌کنند، بلکه نشان می‌دهند کدام داروهای هدفمند ممکن است مؤثر باشند. درمان هدفمندِ اختصاصی جهش ژنتیکی، گزینه‌های موفق‌تر و فردمحورتری فراهم می‌کند.

دربارهٔ این موضوع روز، در مارس 2023 نشریهٔ Genes مطالعه‌ای قابل‌توجه با عنوان «Personalized Systemic Therapies in Hereditary Cancer Syndromes» منتشر کرد. 

خلاصهٔ مطالعه:

• جهش BRCA1 در زنان حامل، با خطر 55-72% سرطان پستان و 39-44% سرطان تخمدان همراه است. مهارکننده‌های PARP در سرطان‌های جهش‌یافتهٔ BRCA می‌توانند بقا را تا 7-19 ماه طولانی کنند.
• در سندرم لینچ، خطر سرطان کولون 30-73% و آندومتر 30-51% است. پمبرولیزوماب در مبتلایان سندرم لینچ با MSI-H، پاسخی بیش از 50% ایجاد می‌کند.
• در سندرم VHL، درمان بلزوتیفان میزان کوچک‌شدن تومور 50% فراهم می‌کند.
• در سرطان‌های جهش‌یافتهٔ RET، سلپرکاتینیب در سرطان مدولاری تیروئید، میزان پاسخ 69% دارد.

با درمان فردمحور، درمان مؤثرتر و بقای طولانی‌تر در سرطان ارثی ممکن است!

اهمیت درمان‌های فردمحور در سرطان ارثی

رشد پزشکی فردمحور در درمان سرطان، به‌ویژه برای سندرم‌های سرطان ارثی، تحولی بزرگ است. این سندرم‌ها با جهش‌های ارثی ژن‌های معین و استعداد سرطان مشخص می‌شوند. توسعهٔ درمان سیستمیک هدفمند برای تومورهای ناشی از این تغییرات، هم بقا و هم پاسخ به درمان را به‌طور چشمگیر بهتر کرده است.

در این نوشته، تازه‌ترین و مؤثرترین درمان‌های سیستمیک فردمحور در سندرم‌های سرطان ارثی را بررسی و اهمیت آن‌ها را بر پایهٔ داده‌های علمی بیان می‌کنیم.

1. سرطان‌های مرتبط با BRCA و PALB2؛ مهارکننده‌های PARP

جهش‌های ارثی BRCA1، BRCA2 و PALB2، استعداد سرطان‌هایی مانند پستان، تخمدان، پانکراس و پروستات را افزایش می‌دهند. چون این ژن‌ها در ترمیم DNA حیاتی‌اند، در حاملان جهش، ترمیم نوترکیبی همولوگ (HRR) مختل می‌شود. اینجاست که مهارکننده‌های PARP وارد عمل می‌شوند.

• اولاپاریب، تالازوپاریب، روکاپاریب و نیراپاریب در بیماران دارای جهش BRCA تأیید FDA و EMA گرفته‌اند و به‌ویژه در سرطان پستان و تخمدان مؤثر بوده‌اند.

• اولاپاریب (Lynparza) در سرطان پستان متاستاتیک، میانهٔ بقا را تا 7 ماه افزایش داده و در سرطان تخمدان حساس به پلاتین، مزیت مهمِ 19 ماه بقای بدون پیشرفت (PFS) نشان داده است.

این درمان‌ها برای حاملان جهش BRCA استاندارد شده‌اند؛ با گسترش پنل HRR، برای افراد دارای جهش در ATM, CHEK2 و دیگر ژن‌های ترمیم DNA، کاربردهای درمانی تازه‌ای نیز بررسی می‌شوند.

2. سندرم لینچ و درمان‌های کنترل ایمنی

سندرم لینچ از جهش‌های سیستم ترمیم عدم تطابق DNA (MMR) ناشی می‌شود و خطر سرطان کولورکتال، آندومتر و دیگر سرطان‌های گوارشی را افزایش می‌دهد. تومورهای این افراد دارای ناپایداری بالای ریزماهواره‌ای (MSI-H) و ریزمحیط ایمنی‌زای تومور هستند.

• ایمنی‌درمانی‌هایی مانند پمبرولیزوماب و نیوولوماب از نوع ضد PD-1 به‌ویژه برای سرطان‌های پیشرفتهٔ مرتبط با سندرم لینچِ MSI-H توسط FDA تأیید شده‌اند.

• مطالعات نشان داده‌اند پمبرولیزوماب میزان پاسخ تومور را در سندرم لینچ به بیش از 50% می‌رساند و در برخی بیماران، پاسخ کامل (CR) ایجاد می‌کند .

در مطالعات اخیر، نشان داده شده سرطان رکتوم موضعی پیشرفتهٔ مرتبط با لینچ می‌تواند فقط با ایمنی‌درمانی و بدون جراحی یا پرتودرمانی کاملاً از بین برود؛ راهی به سوی راهبرد «حفظ اندام» که جراحی نمی‌خواهد.

3. سندرم فون هیپل-لینداو (VHL) و مهارکننده‌های HIF-2α

سندرم فون هیپل-لینداو، در حاملان جهش VHL خطر تومورهایی مانند کارسینوم سلول کلیوی (RCC)، فئوکروموسیتوم و همانژیوبلاستوم را افزایش می‌دهد. رشد تومور مرتبط با هیپوکسی، سازوکار بنیادی این سندرم است. مهارکننده‌های HIF-2α با هدف گرفتن مسیر پیام‌رسانی هیپوکسی، در سرطان‌های مرتبط با VHL مؤثرند.

• داروی دارای تأیید FDA، بلزوتیفان با کوچک کردن تومور در بیماران RCC مبتلا به VHL، به میزان پاسخ عینی بیش از 50% رسیده است.

• کارآزمایی‌ها نشان می‌دهند این نسل تازهٔ داروها ممکن است در آینده از گزینه‌های استاندارد RCC متاستاتیک شوند.

4. سرطان‌های جهش‌یافتهٔ RET و مهارکننده‌های انتخابی RET

جهش‌های RET می‌توانند به سندرم نئوپلازی چندگانهٔ غدد درون‌ریز نوع 2 (MEN2) و ایجاد سرطان مدولاری تیروئید و فئوکروموسیتوم بینجامند. مهارکننده‌های انتخابی RET گزینه‌های مؤثری برای این سرطان‌ها فراهم می‌کنند.

• سلپرکاتینیب و پرالستینیب به‌ویژه در سرطان مدولاری تیروئیدِ پیشرفتهٔ دارای جهش RET، تأیید FDA و EMA گرفته‌اند.

• در کارآزمایی‌ها، میزان پاسخ عینی تا 69% به دست آمد و افزایش چشمگیر مدت بقا ثبت شد.

نتیجه‌گیری؛ آیندهٔ آزمایش ژنتیکی و پزشکی فردمحور

سندرم‌های سرطان ارثی، با ورود آزمایش‌های ژنتیکی به کار بالینی روزمره، زودتر شناسایی و با درمان‌های سیستمیک هدفمندِ فردمحور مؤثرتر مدیریت می‌شوند. دسترسی بیشتر به تحلیل ژنومی، مسیر رویکردهای تازه و موفق‌تر سرطان را باز می‌کند.

انتظار می‌رود در آینده برنامه‌های درمانی، افزون بر جهش ژنی، با بررسی عمیق‌تر زیست‌شناسی مولکولی تومور و تحلیل‌های چنداُمیکی برنامه‌های درمان فردمحور هرچه دقیق‌تر شوند. به این ترتیب، ارائهٔ گزینه‌های درمانی مؤثرتر و با عوارض به‌حداقل‌رسیده برای شمار بیشتری از بیماران ممکن خواهد شد.