მემკვიდრეობითი კიბო მიზნობრივი მკურნალობის ახალი გასაღებია — რომელ სინდრომში რომელი წამლები?

მემკვიდრეობითი კიბოს სინდრომები გენეტიკური მუტაციების გამო კიბოს გარკვეული ტიპებისადმი მიდრეკილებას ზრდის. ამასთან, მემკვიდრეობითი კიბოს სინდრომები არა მხოლოდ დაავადების რისკს განსაზღვრავს, არამედ მიუთითებს, რომელი მიზნობრივი წამლები შეიძლება ეფექტიანი იყოს. გენეტიკური მუტაციებისადმი სპეციფიკური მიზნობრივი მკურნალობა პაციენტებს უფრო წარმატებულ და პერსონალიზებულ არჩევანებს სთავაზობს.

ამ აქტუალურ თემაზე 2023 წლის მარტში Genes ჟურნალში გამოქვეყნდა საყურადღებო კვლევა სახელწოდებით „Personalized Systemic Therapies in Hereditary Cancer Syndromes“. 

კვლევის მოკლე შინაარსი:

• BRCA1 მუტაციის მატარებელ ქალებში ძუძუს კიბოს რისკი 55-72%, საკვერცხის კიბოსი კი 39-44%-ია. BRCA-მუტირებული კიბოს დროს PARP ინჰიბიტორებმა სიცოცხლის ხანგრძლივობა 7-19 თვემდე შეიძლება გაზარდოს.
• Lynch-ის სინდრომის დროს მსხვილი ნაწლავის კიბოს რისკი 30-73%, ენდომეტრიუმის კიბოსი კი 30-51%-ია. MSI-H Lynch-ის სინდრომის მქონე პაციენტებში pembrolizumab 50%-ზე მეტ პასუხის სიხშირეს იძლევა.
• VHL სინდრომის დროს belzutifan-ით მკურნალობა სიმსივნის შემცირების 50% სიხშირეს უზრუნველყოფს.
• RET-მუტირებული მედულარული ფარისებრი ჯირკვლის კიბოს დროს selpercatinib-ის პასუხის სიხშირე 69%-ია.

პერსონალიზებული მკურნალობით მემკვიდრეობითი კიბოს მქონე პაციენტებისთვის უფრო ეფექტიანი და ხანგრძლივი სიცოცხლე შესაძლებელია!

პერსონალიზებული მკურნალობის მნიშვნელობა მემკვიდრეობითი კიბოს დროს

კიბოს მკურნალობაში პერსონალიზებული მედიცინის განვითარება განსაკუთრებით მემკვიდრეობითი კიბოს სინდრომებისთვის რევოლუციური ცვლილებაა. ეს სინდრომები ხასიათდება გარკვეულ გენებში მემკვიდრეობითი მუტაციებით გამოწვეული კიბოსადმი მიდრეკილებით. ამ გენეტიკური ცვლილებებით განპირობებული სიმსივნეებისთვის მიზნობრივი სისტემური მკურნალობის განვითარებამ გაზარდა როგორც სიცოცხლის ხანგრძლივობის მაჩვენებლები, ისე მკურნალობაზე პასუხი.

ამ სტატიაში განვიხილავთ მემკვიდრეობითი კიბოს სინდრომებში გამოყენებულ ყველაზე ახალ და ეფექტიან პერსონალიზებულ სისტემურ მკურნალობებს და სამეცნიერო მონაცემების საფუძველზე მათ მნიშვნელობას გამოვყოფთ.

1. BRCA-სა და PALB2-სთან დაკავშირებული კიბო: PARP ინჰიბიტორები

BRCA1, BRCA2 და PALB2 გენების მემკვიდრეობითი მუტაციები კიბოს მრავალი ტიპის, მათ შორის ძუძუს, საკვერცხის, პანკრეასისა და პროსტატის კიბოს, რისკს ზრდის. რადგან ეს გენები დნმ-ის აღდგენაში კრიტიკულ როლს ასრულებს, მუტაციის მქონე ადამიანებში ჰომოლოგიური რეკომბინაციით აღდგენა (HRR) ირღვევა. სწორედ აქ PARP ინჰიბიტორები ერთვება მოქმედებაში.

• Olaparib, talazoparib, rucaparib და niraparib FDA-სა და EMA-ს მიერ დამტკიცებულია BRCA-მუტირებული პაციენტებისთვის და განსაკუთრებით ძუძუსა და საკვერცხის კიბოში ეფექტიანობა აჩვენა.

• Olaparib-ის (Lynparza) შესახებ ნაჩვენებია, რომ მეტასტაზური ძუძუს კიბოს დროს სიცოცხლის მედიანურ ხანგრძლივობას 7 თვემდე ზრდის, ხოლო პლატინისადმი მგრძნობიარე საკვერცხის კიბოში პროგრესირების გარეშე სიცოცხლის ხანგრძლივობის (PFS) მნიშვნელოვან, 19-თვიან უპირატესობას იძლევა.

ეს მკურნალობები BRCA-მუტაციის მატარებელ პაციენტებში სტანდარტი ხდება, ხოლო HRR გენების პანელის გაფართოებით დნმ-ის აღდგენის სხვა გენების, მაგალითად ATM, CHEK2 მუტაციების მქონე პაციენტებისთვისაც ახალი ჩვენებები შეისწავლება.

2. Lynch-ის სინდრომი და იმუნურ კონტროლზე მიმართული მკურნალობა

Lynch-ის სინდრომი დნმ-ის მცდარი შეწყვილების რეპარაციის (MMR) სისტემის მუტაციებითაა გამოწვეული და ზრდის კოლორექტული, ენდომეტრიუმისა და სხვა კუჭ-ნაწლავის კიბოს რისკს. ამ პაციენტების სიმსივნეებს ახასიათებს მაღალი მიკროსატელიტური არასტაბილურობა (MSI-H) და იმუნოგენური სიმსივნური მიკროგარემო .

• ისეთი anti-PD-1 იმუნოთერაპიები, როგორიცაა pembrolizumab და nivolumab FDA-ს მიერ დამტკიცებულია განსაკუთრებით შორსწასული MSI-H Lynch-ის სინდრომთან დაკავშირებული კიბოსთვის.

• კვლევებში ნაჩვენებია, რომ Lynch-ის სინდრომის მქონე პაციენტებში pembrolizumab სიმსივნური პასუხის სიხშირეს 50%-ზე მაღლა ზრდიდა, ზოგ პაციენტში კი სრულ პასუხს (TY) იწვევდა .

ბოლო პერიოდის კვლევებმა აჩვენა, რომ Lynch-ის სინდრომთან დაკავშირებული ადგილობრივად შორსწასული სწორი ნაწლავის კიბოს სრული გაქრობა შეიძლება მხოლოდ იმუნოთერაპიით, ოპერაციისა და რადიოთერაპიის გარეშე. ეს გზას ხსნის ოპერაციის არმომთხოვნი „ორგანოს შემნახველი“ სტრატეგიისკენ.

3. Von Hippel-Lindau (VHL) სინდრომი და HIF-2α ინჰიბიტორები

Von Hippel-Lindau-ის სინდრომი VHL გენის მუტაციის მქონე ადამიანებში ზრდის ისეთი სიმსივნეების რისკს, როგორიცაა თირკმელუჯრედოვანი კარცინომა (RCC), ფეოქრომოციტომა და ჰემანგიობლასტომა. სინდრომის ძირითადი მექანიზმი ჰიპოქსიასთან დაკავშირებული სიმსივნური ზრდაა. HIF-2α ინჰიბიტორები ჰიპოქსიის ამ სასიგნალო გზაზე მოქმედებით VHL-თან დაკავშირებულ კიბოში ეფექტიანობას აჩვენებს.

• FDA-ს მიერ დამტკიცებულმა belzutifan-მა VHL სინდრომით RCC-ის მქონე პაციენტებში სიმსივნის შემცირება გამოიწვია და ობიექტური პასუხის 50%-ზე მეტ სიხშირეს მიაღწია.

• კლინიკური კვლევები აჩვენებს, რომ მომავალში ეს ახალი თაობის საშუალებები შეიძლება მეტასტაზური RCC-ის სტანდარტულ მკურნალობებს შორისაც მოხვდეს.

4. RET-მუტირებული კიბო და სელექციური RET ინჰიბიტორები

RET მუტაციებმა მრავლობითი ენდოკრინული ნეოპლაზიის ტიპი 2 (MEN2) სინდრომი და ფარისებრი ჯირკვლის მედულარული კიბოსა და ფეოქრომოციტომის განვითარება შეიძლება გამოიწვიოს. სელექციური RET ინჰიბიტორები ამ ტიპის კიბოში ეფექტიან მკურნალობის არჩევანებს იძლევა.

• Selpercatinib და pralsetinib FDA-სა და EMA-ს მიერ დამტკიცებულია განსაკუთრებით შორსწასული RET-მუტირებული ფარისებრი ჯირკვლის მედულარული კიბოს მქონე პაციენტებისთვის.

• კლინიკურ კვლევებში 69%-მდე ობიექტური პასუხის სიხშირე მიიღეს და სიცოცხლის ხანგრძლივობის მნიშვნელოვანი ზრდა დაფიქსირდა.

დასკვნა: გენეტიკური ტესტირება და პერსონალიზებული მედიცინის მომავალი

მემკვიდრეობითი კიბოს სინდრომები გენეტიკური ტესტების რუტინულ კლინიკურ პრაქტიკაში ჩართვით უკვე უფრო ადრე ვლინდება და მიზნობრივი პერსონალიზებული სისტემური მკურნალობით უფრო ეფექტიანად იმართება. მეტი პაციენტისთვის გენომური ანალიზების ხელმისაწვდომობა კიბოს მკურნალობაში ახალ და უფრო წარმატებულ მიდგომებს უხსნის გზას.

მომავალში მოსალოდნელია, რომ არა მხოლოდ გენურ მუტაციებზე დაფუძნებული, არამედ სიმსივნის მოლეკულური ბიოლოგიის უფრო სიღრმისეულად შემსწავლელი მულტი-ომიკური ანალიზებით პერსონალიზებული მკურნალობის გეგმები კიდევ უფრო ზუსტი გახდება. ამგვარად მეტი პაციენტისთვის შესაძლებელი იქნება უფრო ეფექტიანი არჩევანების შეთავაზება მინიმუმამდე დაყვანილი გვერდითი მოვლენებით.