BRAF mutasiyalı xərçənglər üçün dabrafenib-trametinib kombinasiyası FDA təsdiqi aldı

BRAF V600E mutasiyası pozitiv, əməliyyatla çıxarıla bilməyən və ya 4-cü mərhələ solid (orqan) şişləri olan yetkin və ≥ 6 yaş pediatrik xəstələrin müalicəsi üçün trametinib (Mekinist, Novartis) ilə kombinasiyada dabrafenibə (Tafinlar, Novartis) 22 iyun 2022-ci ildə FDA (ABŞ Qida və Dərman İdarəsi) sürətləndirilmiş təsdiq verdi.

Bu kombinasiyanın istifadəsi üçün xəstənin əvvəl müalicə almış olması və qənaətbəxş alternativ müalicə seçimlərinin olmaması şərt qoyuldu. BRAF V600E mutasiyalı kolorektal şişi olan xəstələr bu təsdiqdən kənarda saxlanıldı, çünki onlar BRAF basqılanmasına davamlıdırlar.

Beləliklə, BRAF xərçəngin başladığı orqandan asılı olmayaraq FDA təsdiqinə mövzu olan 4-cü pan-xərçəng şiş biomarkeri oldu. Əvvəllər MSI, TMB və NTRK molekulyar hədəflərinə bu şəkildə təsdiq verilmişdi.

BRAF geni və mutasiyası nədir?

BRAF geni mitogenlə aktivləşən protein kinaza hüceyrədaxili siqnal yolunda (MAPKs) rol oynayan, serin/treonin kinaza aktivliyinə malik zülalı kodlaşdırır. Təsirini Kras vasitəsilə həyata keçirərək hüceyrə bölünməsinə nəzarət edir. Ən çox dəri xərçəngi olan bədxassəli melanomada, kolorektal xərçənglərdə və qalxanabənzər vəzinin papillyar xərçəngində somatik BRAF gen mutasiyaları aşkar edilir. Xəstələrdə ən çox V600E mutasiyası müşahidə olunur.

BRAF mutasiyası olan xəstələrdə xəstəliyin ümumən daha aqressiv gedişli olduğu bilinsə də, V600-dən kənar BRAF mutasiyası olan 4-cü mərhələ kolon və düz bağırsaq xərçəngində xəstəliyin gedişinin (proqnozunun) daha yaxşı olduğuna dair tədqiqatlar var. Buna görə yalnız bu mutasiyanın pozitivliyinə əsasən şərh verilməməli, mutasiyanın hansı kodonda olduğu da nəzərə alınmalıdır.

FDA təsdiqinə əsas olan tədqiqatlar

Ümumilikdə 131 yetkin və 36 pediatrik xəstənin nəticələrinin qiymətləndirildiyi müxtəlif tədqiqatlar əsasında trametinib-dabrafenib kombinasiyasına bu vəziyyətdəki xəstələr üçün FDA təsdiqi verildi.

Xəstələrdə yüksək dərəcəli qlioma (YDG), öd yolları xərçəngi, aşağı dərəcəli qlioma (DDG), nazik bağırsaq adenokarsinoması, qastrointestinal stromal şiş və anaplastik qalxanabənzər vəzi xərçəngi də daxil olmaqla BRAF V600E mutasiyası pozitiv solid şişlər var idi. Pediatrik xəstələr yüksək və aşağı dərəcəli qlioması olan 36 xəstə idi.

Tədqiqatlara müxtəlif YDG və DDG alt növləri də daxil olmaqla 24 şiş növü olan xəstələr daxil edildi. 

Bu tədqiqatların əsas effektivlik nəticə ölçüsü ümumi cavab dərəcəsi idi.

Nəticələr

• 131 yetkin xəstənin 54-ü (41%) obyektiv cavab göstərdi.
• Tədqiqatda ən çox təmsil olunan şiş növləri arasında obyektiv cavab dərəcəsi;
  • öd yolları xərçəngi üçün 46%,
  • yüksək dərəcəli qlioma üçün 33% və
  • aşağı dərəcəli qlioma üçün 50% idi.
  • 36 pediatrik xəstə üçün obyektiv cavab dərəcəsi 25% (95% GA: 12, 42) idi.
• Cavab müddəti xəstələrin 78%-i üçün ≥6 ay, 44%-ü üçün isə ≥24 ay idi.

Yetkin xəstələrdə ən yayğın (≥%20) arzuolunmaz reaksiyalar hərarət, yorğunluq, ürəkbulanma, səpgi, titrəmə, baş ağrısı, qanaxma, öskürək, qusma, qəbizlik, ishal, əzələ ağrısı, artralgiya (oynaq ağrısı) və ödemdir.

Pediatrik xəstələrdə ən yayğın (≥%20) arzuolunmaz reaksiyalar hərarət, səpgi, qusma, yorğunluq, quru dəri, öskürək, ishal, akneyəbənzər dermatit, baş ağrısı, qarın ağrısı, ürəkbulanma, qanaxma, qəbizlik və paronixiyadır (dolama).

Yetkin xəstələrdə tövsiyə olunan dabrafenib dozası ağızdan gündə iki dəfə 150 mg-dır (iki 75 mg kapsul), trametinib dozası isə ağızdan gündə bir dəfə 2 mg-dır. Pediatrik xəstələrdə dabrafenib və trametinib üçün tövsiyə olunan dozalar bədən çəkisinə əsaslanır. 26 kg-dan aşağı xəstələrdə tövsiyə olunan doza müəyyən edilməyib.