Was ist HER2? Was bedeutet ein positiver Befund bei Krebs? Überexpression, Amplifikation und Mutation

Warum ist HER2 wichtig?

Mit den Fortschritten der Molekularbiologie in der Krebsdiagnostik und -therapie spielen bestimmte Gene und Proteine eine Schlüsselrolle für den Krankheitsverlauf. Eines dieser Moleküle ist HER2 (humaner epidermaler Wachstumsfaktorrezeptor 2) , das entsprechende Gen.

Insbesondere bei Brustkrebs und Magenkrebs sowie einigen weiteren Tumoren kann ein positiver HER2-Status auf einen aggressiveren Verlauf hinweisen und eröffnet zugleich zielgerichtete Behandlungsmöglichkeiten. Dieser Beitrag erläutert umfassend, was HER2 ist, welche Veränderungen einen positiven Befund bedeuten und wie sie Therapieentscheidungen beeinflussen.

Was ist HER2?

HER2 ist ein zur Familie der humanen epidermalen Wachstumsfaktorrezeptoren gehörender transmembranärer Tyrosinkinase-Rezeptor. Er befindet sich in der Zellmembran und leitet Signale für Wachstum, Vermehrung und Überleben in die Zelle weiter.

Dieser vom HER2-Gen gebildete Rezeptor kann bei bestimmten Krebsarten übermäßig produziert oder strukturell verändert sein. Dies führt zu unkontrolliertem Zellwachstum.

Was bedeutet HER2-positiv?

Ein positiver HER2-Status bedeutet, dass die Tumorzellen das HER2-Protein in übermäßiger Menge produzieren (Überexpression) oder das HER2-Gen in erhöhter Kopienzahl vorliegt (Amplifikation) . Diese beiden Veränderungen treten meist gemeinsam auf und können ein aggressiveres Verhalten der Krebszellen bewirken.

In HER2-positiven Tumoren:

• Vermehren sich die Zellen schneller.

• Können Therapieresistenzen häufiger entstehen.

• Ist zugleich aber die Wahrscheinlichkeit eines Ansprechens auf HER2-spezifische zielgerichtete Therapien hoch.

Wie wird ein positiver HER2-Status nachgewiesen?

1. Immunhistochemie (IHC):

• Misst die Menge des HER2-Proteins auf der Zelloberfläche
• Bewertung: 0, 1+, 2+, 3+
  • 3+: HER2-positiv (Überexpression)
  • 2+: Unklarer Befund, Bestätigung durch FISH erforderlich
  • 0–1+: Negativ

2. FISH (Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung):

• Misst die Kopienzahl des HER2-Gens auf DNA-Ebene (Amplifikation)
• Ein positiver FISH-Befund weist meist auch auf eine erhöhte Menge des HER2-Proteins hin

3. NGS (Next-Generation-Sequenzierung):

• Kann im HER2-Gen Punktmutationen oder seltene strukturelle Veränderungen nachweisen
• Insbesondere werden bei anderen Krebsarten als Brustkrebs wie Lungen- oder Darmkrebs auch HER2-Mutationen gezielt behandelbar

Unterschiede zwischen Überexpression, Amplifikation und Mutation

Bei welchen Krebsarten kommt HER2 vor?

Brustkrebs

• Etwa 15-20% aller Brustkrebsfälle sind HER2-positiv
• HER2-positive Tumoren sind meist aggressiver
• Auf Therapien wie Trastuzumab (Herceptin), Pertuzumab (Perjeta), T-DM1 und T-DXd sprechen sie gut an

Magenkrebs und Krebs des gastroösophagealen Übergangs

• Der Anteil HER2-positiver Tumoren liegt bei etwa 10-20%
• Trastuzumab kann bei fortgeschrittenem Magenkrebs zur Standard-Erstlinientherapie hinzugefügt werden

Andere Krebsarten

• Lungenadenokarzinom, insbesondere bei EGFR-negativen Fällen
• Bei Endometrium-, Blasen-, Darm- und Gallenwegskrebs können HER2-Mutationen oder -Amplifikationen auftreten
• In solchen Fällen kommen zielgerichtete Therapien als Off-Label-Anwendung oder im Rahmen klinischer Studien in Betracht

HER2-gerichtete Therapien

Für HER2-positive Patienten entwickelte zielgerichtete Therapien haben den Krankheitsverlauf grundlegend verändert:

Ausblick: niedrige HER2-Expression und neue Therapieansätze

In den letzten Jahren wurde gezeigt, dass bei einigen als HER2-negativ eingestuften Tumoren auch Patienten mit niedriger HER2-Expression wie IHC 1+ oder 2+/FISH-negativ auf ADC wie T-DXd ansprechen.

Studien wie DESTINY-Breast04 eröffnen auch diesen Patienten neue Behandlungsfelder. Dies erfordert, den HER2-Status nicht mehr nur als vorhanden oder nicht vorhanden, sondern als Spektrum zu betrachten.

Fazit: HER2 verstehen heißt Krebs verstehen

HER2 ist mehr als ein Biomarker: Es ist ein wichtiger molekularer Wegweiser für die Tumorbiologie und das Therapieansprechen. Durch die Unterscheidung von Überexpression, Amplifikation und Mutation können Patienten die am besten geeigneten Behandlungswege angeboten werden.

Je mehr wir über HER2 wissen, desto weiter kommen wir insbesondere bei der Früherkennung und zielgerichteten Behandlungsstrategien.