Zweitlinientherapie beim kleinzelligen Lungenkarzinom: beeindruckende Ergebnisse mit Tarlatamab

Eine besonders therapieresistente Erkrankung

Das kleinzellige Lungenkarzinom (SCLC) macht etwa 15% aller Lungenkrebserkrankungen aus und verläuft sehr aggressiv. Bei der Diagnose ist die Erkrankung bei über 70% der Patienten bereits ausgebreitet (Extensive Stage), und die Gesamtüberlebensrate nach 5 Jahren liegt unter 10%. Die Erstlinientherapie umfasst in dieser Patientengruppe meist eine platinbasierte Chemotherapie in Kombination mit einer Immuntherapie aus der Klasse der PD-L1-Inhibitoren, beispielsweise Atezolizumab oder Durvalumab. Obwohl diese Behandlungen anfangs häufig ansprechen, ist die Ansprechdauer leider kurz, und bei der großen Mehrheit der Patienten schreitet die Erkrankung innerhalb des ersten Jahres fort.

Die Behandlungsmöglichkeiten in der zweiten Therapielinie sind begrenzt. Topotecan wird seit vielen Jahren als wichtigstes Chemotherapeutikum in dieser Situation eingesetzt. Seine Wirksamkeit ist jedoch gering (medianes Gesamtüberleben von 8–9 Monaten), und hämatologische Nebenwirkungen sind häufig. Lurbinectedin und Amrubicin wurden zwar in einigen Ländern zugelassen, zeigten in randomisierten Phase-3-Studien aber keinen deutlichen Überlebensvorteil. Daher benötigen Patienten mit SCLC und einer Progression nach Platintherapie seit Jahren eine neue, wirksamere Behandlungsoption.

Tarlatamab: ein vielversprechender Wirkstoff der neuen Immuntherapiegeneration

Tarlatamab zielt auf das Oberflächenprotein DLL3 (Delta-like Ligand 3), das auf 85–96% der SCLC-Zellen überexprimiert wird. Es handelt sich um eine Immuntherapie im Format eines bispezifischen T-Zell-Engagers (BiTE). Sie lenkt gleichzeitig CD3+-T-Zellen an dieses Ziel und bewirkt so eine Abtötung der Tumorzellen durch das Immunsystem. Im Jahr 2024 erhielt es von der FDA eine beschleunigte Zulassung für Patienten mit fortgeschrittenem SCLC und einer Progression nach platinbasierter Therapie. Diese Zulassung beruhte auf der Phase-2-Studie DeLLphi-301. Darin zeigte Tarlatamab bei Patienten nach zwei oder mehr Therapielinien eine objektive Ansprechrate von 40% und ein medianes Überleben von 15,2 Monaten.

Was zeigt die auf dem ASCO 2025 vorgestellte Studie?

Die auf dem ASCO 2025 vorgestellte und zeitgleich im NEJM veröffentlichte DeLLphi-304-Studie vergleicht Tarlatamab bei SCLC-Patienten mit einer Progression nach Platintherapie direkt mit der bisherigen Standardchemotherapie (Topotecan, Lurbinectedin oder Amrubicin). Sie ist die erste randomisierte multinationale Phase-3-Studie zu diesem Vergleich.

Das primäre Ziel dieser Studie war, den Einfluss von Tarlatamab auf das Gesamtüberleben nachzuweisen. Darüber hinaus wurden das progressionsfreie Überleben, das objektive Ansprechen, behandlungsbedingte Toxizitäten und die von den Patienten berichtete Lebensqualität als weitere Endpunkte untersucht.

Die Ergebnisse zeigen nicht nur eine statistisch signifikante, sondern auch eine klinisch eindrucksvolle Überlegenheit. In diesem Sinne steht DeLLphi-304 nicht nur für den Erfolg eines einzelnen Wirkstoffs, sondern für eine Entwicklung, die eine neue Ära in der SCLC-Behandlung einleiten könnte .

DeLLphi-304: Studiendesign

Die auf dem ASCO-Kongress 2025 vorgestellte Phase-3-Studie DeLLphi-304 verglich Tarlatamab mit Chemotherapien wie Topotecan, Lurbinectedin oder Amrubicin bei SCLC-Patienten mit einer Progression nach platinbasierter Therapie. 509 Patienten wurden zufällig auf zwei Behandlungsarme verteilt.

• Primärer Endpunkt: Gesamtüberleben (OS)
• Sekundäre Endpunkte: Progressionsfreies Überleben (PFS) und von Patienten berichtete Beschwerden (Atemnot, Husten, Schmerzen)

Beeindruckende Ergebnisse

• Medianes Gesamtüberleben (OS):
  • Tarlatamab: 13,6 Monate
  • Chemotherapie: 8,3 Monate
  • HR: 0,60 (P<0,001)
• Medianes progressionsfreies Überleben (PFS):
  • Tarlatamab: 4,2 Monate
  • Chemotherapie: 3,2 Monate
  • HR: 0,72 (P<0,001)
• Objektive Ansprechrate (ORR): 35% gegenüber 20%
• Ansprechdauer (DOR): 6,9 Monate gegenüber 5,5 Monaten
• Von Patienten berichtete Verbesserung: Signifikante Abnahme des Dyspnoe-Scores um 9,14 Punkte (P<0,001)

Toxizitätsprofil: ein wichtiger Vorteil

• Anteil der Nebenwirkungen vom Grad ≥3: Tarlatamab 27% gegenüber Chemotherapie 62%
• Zytokinfreisetzungssyndrom: Meist niedriggradig (1% Grad 3) und mit unterstützender Behandlung beherrschbar.
• ICANS (Neurotoxizität): Bei 6% der Patienten, meist niedriggradig und beherrschbar.

Klinische Einordnung und Ausblick

DeLLphi-304 ist die erste Phase-3-Studie, die eine signifikante Überlegenheit von Tarlatamab gegenüber Chemotherapie in der Zweitlinie zeigt. Die Daten stimmen mit früheren Phase-2-Studien wie DeLLphi-301 überein und stützen eine Untersuchung von Tarlatamab auch in früheren Therapielinien.

Fazit

Tarlatamab könnte für SCLC-Patienten mit fortschreitender Erkrankung nicht nur eine neue Option, sondern ein neuer Standard werden. Ein längeres Überleben, gute Verträglichkeit und eine deutliche Verbesserung der Beschwerden zeichnen diese Immuntherapie aus.