Was ist Lurbinectedin (Zepzelca)? FDA-Zulassung, Zulassung in der Türkei und Erstattung

• FDA-Zulassung: Ja (erste Zulassung: 15. Juni 2020)
• Handelsname: Zepzelca®
• Wirkstoff: Lurbinectedin
• Art der Anwendung: Intravenöse Infusion (über eine Vene)
• Wirkstoffklasse: Transkriptionshemmer – alkaloidabgeleiteter antineoplastischer Wirkstoff
• Kategorie: Antineoplastikum (Wirkstoff zur Krebsbehandlung)
• Hersteller: Jazz Pharmaceuticals / PharmaMar
• Vertrieb in der Türkei: Derzeit in der Türkei nicht zugelassen.
• Zugelassene Krebsindikation: Metastasierter kleinzelliger Lungenkrebs (SCLC)

Was ist Lurbinectedin?

Lurbinectedin (Zepzelca) ist ein Chemotherapeutikum, das an genetischen Prozessen angreift, die das Wachstum und die Vermehrung von Krebszellen ermöglichen, und diese Prozesse stoppt.

Kurze Geschichte der Entdeckung von Lurbinectedin (Zepzelca) aus Meeresorganismen:

• In den 1980er-Jahren entdeckten Forschende in der als Ecteinascidia turbinata bezeichneten Seescheide die natürliche Verbindung Ecteinascidin 743 (ET-743). Dabei erkannten sie deren starke Wirkung auf Krebszellen.

• In den 1990er-Jahren begann das spanische Biotechnologieunternehmen PharmaMar mit der synthetischen Herstellung von ET-743; die Verbindung erhielt den Namen Trabectedin (Yondelis).

• In den 2000er-Jahren wurde Trabectedin für bestimmte Krebsarten wie Weichteilsarkome und Ovarialkrebs zugelassen. Die Forschung an einem wirksameren Derivat mit weniger Nebenwirkungen wurde jedoch fortgesetzt.

• In den 2010er-Jahren wurde eine neue Verbindung namens Lurbinectedin (PM1183) synthetisiert. Wie Trabectedin bindet sie an DNA, zeigte jedoch eine stärkere Wirkung.

• 2020 erhielt Lurbinectedin von der US-amerikanischen Arzneimittelbehörde FDA eine beschleunigte Zulassung zur Behandlung von kleinzelligem Lungenkrebs (SCLC) und wurde unter dem Handelsnamen Zepzelca eingeführt.

Wirkmechanismus

Lurbinectedin greift an bestimmten Bereichen der DNA an und verhindert dort die Bindung von Proteinen. Dadurch wird die onkogene Transkription gestoppt. Es baut RNA-Polymerase II ab und verhindert damit das Abschreiben genetischer Informationen, verursacht DNA-Doppelstrangbrüche und löst Apoptose, den programmierten Zelltod, aus.

Geschichte der FDA-Zulassung

• 15. Juni 2020: FDA-Zulassung zur Behandlung von metastasiertem kleinzelligem Lungenkrebs. Quelle

Zulassungsstatus in der Türkei

Derzeit in der Türkei nicht zugelassen. Es kann jedoch auf der Liste aus dem Ausland zu beziehender Arzneimittel stehen und mit einer Sondergenehmigung der TİTCK beschafft werden.

Erstattungsstatus

Da das Arzneimittel in der Türkei nicht zugelassen ist, erfolgt keine Erstattung durch die SGK.

• Preis: Obwohl Zepzelca in der Türkei nicht erhältlich ist, wird für 4 mg Pulver zur intravenösen Injektion ein US-Preis von 8.476,09 Dollar angegeben.

Resistenzmechanismen

• Verstärkung von DNA-Reparaturwegen: Insbesondere eine erhöhte Aktivität der NER (Nukleotidexzisionsreparatur) kann eine Resistenz gegen das Arzneimittel verursachen.
• Vermehrung von Effluxpumpen: Strukturen wie P-Glykoprotein bewirken die Ausschleusung des Arzneimittels aus der Zelle.
• Transkriptionelle Anpassung: Über alternative Genwege kann eine Arzneimittelresistenz entstehen.
• Erhöhte CYP3A4-Aktivität: Eine rasche Metabolisierung kann die Wirkung des Arzneimittels verringern.

Pharmakokinetische Eigenschaften

• Resorption: 100% Bioverfügbarkeit bei IV-Infusion.
• Verteilung: 99% Plasmaproteinbindung. Verteilungsvolumen ≈ 500 L.
• Metabolismus: Metabolisierung in der Leber durch das Enzym CYP3A4.
• Ausscheidung: 89% mit dem Stuhl, 6% mit dem Urin. Die Eliminationshalbwertszeit beträgt etwa 51 Stunden.

Dosierung und Art der Anwendung

• Empfohlene Dosis: 2,6 mg/m²
• Anwendung: Alle 21 Tage als IV-Infusion über etwa 1 Stunde.
• Behandlungsdauer: Fortsetzung bis zur Progression oder bis zum Auftreten einer nicht tolerierbaren Toxizität.

Wechselwirkungen

• CYP3A4-Hemmer: Ketoconazol, Itraconazol, Clarithromycin, Grapefruitsaft
• CYP3A4-Induktoren: Rifampin, Phenytoin, Carbamazepin, Johanniskraut
• Unterstützende Behandlungen: Bei gleichzeitiger Anwendung knochenmarksuppressiver Wirkstoffe ist Vorsicht geboten.

Besondere Vorsichtsmaßnahmen

• Arzneimittel wie Ketoconazol, Itraconazol, Erythromycin, Clarithromycin, Atazanavir, Indinavir, Nefazodon, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir, Telithromycin und Voriconazol können den Abbau von Lurbinectedin verringern. Dadurch können die Wirkstoffkonzentrationen steigen und toxische Wirkungen auftreten.
• Arzneimittel wie Rifampin, Phenytoin, Phenobarbital, Carbamazepin und Johanniskraut können den Abbau von Lurbinectedin verstärken. Dies kann zur Inaktivierung des Arzneimittels und zu niedrigeren wirksamen Konzentrationen führen.
• Bei leichter Leberfunktionsstörung wird keine Dosisreduktion empfohlen. Eine Anwendung bei mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung wurde nicht untersucht.
• Bei leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisreduktion erforderlich. Die Anwendung bei schwerer Nierenfunktionsstörung und terminaler Nierenerkrankung wurde nicht untersucht.
• Das vollständige Blutbild, insbesondere die weißen Blutkörperchen und die absolute Neutrophilenzahl, muss regelmäßig kontrolliert werden.
• Während der Behandlung müssen die Leberfunktionswerte regelmäßig überwacht werden. Veränderungen treten im Median nach 8 Tagen auf und dauern im Median 7 Tage.
• Während der Infusion müssen die Betroffenen auf Anzeichen und Symptome einer Extravasationsreaktion überwacht werden. Zur Verabreichung sollte ein zentralvenöser Katheter verwendet werden.
• Die Kreatinphosphokinasewerte (CPK) müssen zu Behandlungsbeginn und anschließend regelmäßig kontrolliert werden.
• Bei Anwendung in der Schwangerschaft kann das Arzneimittel den Fetus schädigen. Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung und bis mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis wirksam verhüten. Stillen wird nicht empfohlen.

Nebenwirkungen

Häufigste Nebenwirkungen:

• Anämie: 96%
• Leukopenie: 72%
• Fatigue: 58%
• Thrombozytopenie: 44%
• Übelkeit: 32%
• Appetitlosigkeit: 21%
• Erbrechen: 18%
• Durchfall: 15%
• Febrile Neutropenie: 5%
• Erhöhte Leberenzyme: 5%
• Lungenentzündung: 2%
• Hautulzera: 1%

Rate der Therapieabbrüche: 2% der Patienten beenden die Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen.