Лурбинектедин (Zepzelca): одобрение FDA, регистрация и возмещение стоимости в Турции

• Одобрен FDA: Да (дата первого одобрения: 15 июня 2020 года)
• Название упаковки (торговое наименование): Zepzelca®
• Действующее вещество: Лурбинектедин
• Способ применения: Внутривенная инфузия (через вену)
• Класс препарата: Ингибитор транскрипции — противоопухолевый препарат, производное алкалоида
• Категория: Противоопухолевое средство (для лечения рака)
• Производитель: Jazz Pharmaceuticals / PharmaMar
• Распространение в Турции: В настоящее время не зарегистрирован в Турции.
• Одобренный тип рака: Метастатический мелкоклеточный рак легкого (МРЛ)

Что такое лурбинектедин?

Лурбинектедин (Zepzelca) — химиотерапевтический препарат, который воздействует на генетические процессы, обеспечивающие рост и размножение раковых клеток, и останавливает их.

Краткая история открытия лурбинектедина (Zepzelca) из морских организмов:

• 1980-е: ученые обнаружили у морского организма Ecteinascidia turbinata, асцидии, природное соединение эктеинасцидин 743 (ET-743). Было замечено его мощное действие на раковые клетки.

• 1990-е: испанская биотехнологическая компания PharmaMar начала синтетическое производство ET-743, получившего название Trabectedin (Yondelis).

• 2000-е: Trabectedin получил одобрение при некоторых видах рака, таких как саркомы мягких тканей и рак яичников. Однако ученые продолжили поиск более эффективного производного с меньшими побочными эффектами.

• 2010-е: синтезировано новое соединение — лурбинектедин (PM1183). Подобно Trabectedin, оно связывается с ДНК, но обладает более сильным действием.

• 2020: лурбинектедин получил ускоренное одобрение Управления по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) для лечения мелкоклеточного рака легкого (МРЛ) и вышел на рынок под названием Zepzelca.

Механизм действия

Лурбинектедин воздействует на определенные участки ДНК и препятствует связыванию белков с ними, останавливая онкогенную транскрипцию. Разрушая РНК-полимеразу II, он блокирует копирование генетической информации, вызывает двунитевые разрывы ДНК и запускает апоптоз — запрограммированную гибель клетки.

История одобрений FDA

• 15 июня 2020 года: Получено одобрение FDA для лечения метастатического мелкоклеточного рака легкого. Источник

Регистрационный статус в Турции

В настоящее время не зарегистрирован в Турции. Однако может находиться в перечне зарубежных лекарств и приобретаться по особому разрешению TİTCK.

Возмещение стоимости

Поскольку препарат не зарегистрирован в Турции, SGK не возмещает его стоимость.

• Цена: хотя Zepzelca недоступен в нашей стране, 4 mg порошка для внутривенных инъекций в США стоят 8476,09 доллара .

Механизмы устойчивости

• Усиление путей репарации ДНК: В частности, повышение активности NER (нуклеотидной эксцизионной репарации) может вызывать устойчивость к препарату.
• Усиление эффлюксных насосов: Структуры, такие как P-гликопротеин, обеспечивают выведение препарата из клетки.
• Транскрипционная адаптация: Устойчивость может развиваться через альтернативные генные пути.
• Повышение активности CYP3A4: Ускоренный метаболизм препарата может ослаблять его действие.

Фармакокинетические свойства

• Всасывание: При инфузии IV биодоступность 100%.
• Распределение: На 99% связывается с белками плазмы. Объем распределения ≈ 500 L.
• Метаболизм: Метаболизируется в печени ферментом CYP3A4.
• Выведение: 89% с калом, 6% с мочой. Период полувыведения составляет примерно 51 час.

Доза и способ введения

• Рекомендуемая доза: 2,6 mg/m²
• Введение: Каждые 21 день в виде инфузии IV продолжительностью примерно 1 час.
• Продолжительность лечения: Продолжают до прогрессирования или непереносимой токсичности.

Лекарственные взаимодействия

• Ингибиторы CYP3A4: Кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, грейпфрутовый сок
• Индукторы CYP3A4: Рифампин, фенитоин, карбамазепин, зверобой
• Поддерживающая терапия: При сочетании с препаратами, угнетающими костный мозг, нужна осторожность.

Ситуации, требующие внимания

• Кетоконазол, итраконазол, эритромицин, кларитромицин, атазанавир, индинавир, нефазодон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин и вориконазол могут замедлять метаболизм лурбинектедина, что приводит к повышению концентрации и потенциальной токсичности.
• Рифампин, фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин и зверобой могут ускорять метаболизм лурбинектедина, приводя к инактивации препарата и снижению эффективной концентрации.
• При легком нарушении функции печени снижение дозы не рекомендуется. При умеренном или тяжелом нарушении препарат не изучен.
• При легком или умеренном нарушении функции почек снижение дозы не требуется. При тяжелом нарушении и терминальной болезни почек препарат не изучен.
• Необходимо периодически контролировать общий анализ крови, особенно белые клетки крови и абсолютное число нейтрофилов.
• Во время лечения следует периодически контролировать печеночные показатели (KCFT). Медиана времени появления изменений KCFT составляет 8 дней, а медиана их продолжительности — 7 дней.
• Во время инфузии необходимо наблюдать за признаками и симптомами экстравазации. Для введения препарата следует использовать центральный венозный катетер.
• В начале и периодически во время лечения необходимо контролировать креатинфосфокиназу (CPK).
• При введении беременной может повредить плоду. Женщинам репродуктивного возраста нужна эффективная контрацепция во время лечения и минимум 6 месяцев после последней дозы. Грудное вскармливание не рекомендуется.

Побочные эффекты

Наиболее частые побочные эффекты:

• Анемия: 96%
• Лейкопения: 72%
• Утомляемость: 58%
• Тромбоцитопения: 44%
• Тошнота: 32%
• Снижение аппетита: 21%
• Рвота: 18%
• Диарея: 15%
• Фебрильная нейтропения: 5%
• Повышение печеночных ферментов: 5%
• Пневмония: 2%
• Язва кожи: 1%

Частота прекращения лечения: Из-за побочных эффектов 2% пациентов прекращают лечение.