لوربینکتدین (Zepzelca) چیست؟ تأیید FDA، مجوز در ترکیه و وضعیت پوشش هزینه

• تأیید FDA: بله (تاریخ نخستین تأیید: 15 ژوئن 2020)
• نام روی بسته (نام تجاری): Zepzelca®
• ماده مؤثره: لوربینکتدین
• روش تجویز: انفوزیون داخل‌وریدی
• رده دارویی: مهارکننده رونویسی ـ عامل ضدنئوپلاسم مشتق از آلکالوئید
• دسته: ضدنئوپلاسم (عامل مورد استفاده در درمان سرطان)
• شرکت تولیدکننده: Jazz Pharmaceuticals / PharmaMar
• توزیع در ترکیه: در حال حاضر در ترکیه مجوز ندارد.
• نوع سرطان دارای تأیید مصرف: سرطان متاستاتیک ریه سلول کوچک (SCLC)

لوربینکتدین چیست؟

لوربینکتدین (Zepzelca) داروی شیمی‌درمانی است که با هدف گرفتن فرایندهای ژنتیکی رشد و تکثیر سلول‌های سرطانی، آن‌ها را متوقف می‌کند.

تاریخچه کوتاه کشف لوربینکتدین (Zepzelca) از جانداران دریایی:

• دهه 1980: دانشمندان از جانداری به نام Ecteinascidia turbinata، نوعی آب‌دزدک دریایی، ترکیب طبیعی اکتیناسیدین 743 (ET-743) را کشف کردند. مشخص شد این ترکیب اثر قوی بر سلول‌های سرطانی دارد.

• دهه 1990: شرکت زیست‌فناوری اسپانیایی PharmaMar تولید مصنوعی ET-743 را آغاز کرد و این ترکیب ترابکتدین (Yondelis) نام گرفت.

• دهه 2000: ترابکتدین برای برخی سرطان‌ها، مانند سارکوم بافت نرم و سرطان تخمدان، تأیید شد. اما پژوهشگران برای ساخت مشتق مؤثرتر با عوارض کمتر به کار ادامه دادند.

• دهه 2010: ترکیب تازه‌ای به نام لوربینکتدین (PM1183) ساخته شد. مانند ترابکتدین با اتصال به DNA کار می‌کرد، اما اثر قوی‌تری داشت.

• 2020: لوربینکتدین برای درمان سرطان ریه سلول کوچک (SCLC) از سازمان غذا و داروی آمریکا (FDA) تأیید تسریع‌شده گرفت و با نام تجاری Zepzelca عرضه شد.

سازوکار اثر

لوربینکتدین نواحی ویژه DNA را هدف می‌گیرد و مانع اتصال پروتئین‌ها به آن‌ها می‌شود؛ در نتیجه رونویسی سرطان‌زا متوقف می‌شود. با تجزیه RNA پلیمراز II از کپی شدن اطلاعات ژنتیکی جلوگیری می‌کند، شکست دورشته‌ای DNA ایجاد و آپوپتوز (مرگ برنامه‌ریزی‌شده سلولی) را تحریک می‌کند.

تاریخچه تأیید FDA

• 15 ژوئن 2020: برای درمان سرطان متاستاتیک ریه سلول کوچک تأیید FDA گرفت. منبع

وضعیت مجوز در ترکیه

در حال حاضر در ترکیه مجوز ندارد، اما ممکن است در فهرست داروهای خارجی قرار داشته و با تأیید TİTCK و مجوز ویژه قابل تأمین باشد.

وضعیت پوشش هزینه

چون در ترکیه مجوز ندارد، SGK هزینه را پوشش نمی‌دهد.

• قیمت: Zepzelca در ترکیه موجود نیست، اما برای 4 mg پودر داخل‌وریدی برای تزریق، قیمت آمریکا 8.476,09 دلار گزارش شده است.

سازوکارهای مقاومت

• افزایش مسیرهای ترمیم DNA: به‌ویژه افزایش فعالیت NER (ترمیم برداشت نوکلئوتید) ممکن است به مقاومت منجر شود.
• افزایش پمپ‌های خروجی: ساختارهایی مانند پی‌گلیکوپروتئین دارو را از سلول بیرون می‌رانند.
• سازگاری رونویسی: مسیرهای ژنی جایگزین ممکن است مقاومت ایجاد کنند.
• افزایش فعالیت CYP3A4: متابولیسم سریع دارو ممکن است اثر آن را کم کند.

ویژگی‌های فارماکوکینتیک

• جذب: فراهمی زیستی 100% با انفوزیون IV.
• توزیع: 99% به پروتئین‌های پلاسما متصل می‌شود. حجم توزیع ≈ 500 L.
• متابولیسم: در کبد توسط CYP3A4 متابولیزه می‌شود.
• دفع: 89% با مدفوع و 6% با ادرار. نیمه‌عمر حذف تقریباً 51 ساعت است.

دوز و روش تجویز

• دوز توصیه‌شده: 2.6 mg/m²
• روش تجویز: هر 21 روز با انفوزیون IV تقریباً 1 ساعته داده می‌شود.
• مدت درمان: تا پیشرفت بیماری یا سمیت غیرقابل‌تحمل ادامه می‌یابد.

تداخلات دارویی

• مهارکننده‌های CYP3A4: کتوکونازول، ایتراکونازول، کلاریترومایسین و آب گریپ‌فروت
• القاکننده‌های CYP3A4: ریفامپین، فنی‌توئین، کاربامازپین و علف چای
• درمان‌های حمایتی: مصرف همراه عوامل سرکوب‌کننده مغز استخوان نیازمند احتیاط است.

موارد نیازمند توجه

• داروهایی مانند کتوکونازول، ایتراکونازول، اریترومایسین، کلاریترومایسین، آتازاناویر، ایندیناویر، نفازودون، نلفیناویر، ریتوناویر، ساکویناویر، تلیترومایسین و وریکونازول می‌توانند متابولیسم لوربینکتدین را کاهش دهند و سطح دارو و احتمال سمیت را بالا ببرند.
• ریفامپین، فنی‌توئین، فنوباربیتال، کاربامازپین و علف چای می‌توانند متابولیسم لوربینکتدین را افزایش دهند و موجب غیرفعال شدن دارو و کاهش سطح مؤثر آن شوند.
• در اختلال خفیف عملکرد کبد، کاهش دوز توصیه نمی‌شود. در اختلال متوسط یا شدید مطالعه نشده است.
• در اختلال خفیف یا متوسط عملکرد کلیه، کاهش دوز لازم نیست. در اختلال شدید کلیه و بیماری کلیوی مرحله پایانی مطالعه نشده است.
• شمارش کامل خون، به‌ویژه گلبول سفید و شمار مطلق نوتروفیل، باید دوره‌ای پایش شود.
• آزمایش عملکرد کبد باید حین درمان دوره‌ای کنترل شود. میانه زمان شروع تغییر آزمایش‌های کبدی 8 روز و میانه مدت آن 7 روز است.
• حین انفوزیون، بیمار باید از نظر نشانه‌های واکنش برون‌نشت پایش شود. برای تجویز باید کاتتر ورید مرکزی استفاده شود.
• در آغاز و دوره‌ای حین درمان، سطح کراتین فسفوکیناز (CPK) باید پایش شود.
• مصرف در زن باردار ممکن است به جنین آسیب بزند. زنان دارای توان باروری باید در طول درمان و دست‌کم تا 6 ماه پس از آخرین دوز، روش مؤثر پیشگیری استفاده کنند. شیردهی توصیه نمی‌شود.

عوارض جانبی

شایع‌ترین عوارض:

• کم‌خونی: 96%
• لکوپنی: 72%
• خستگی: 58%
• ترومبوسیتوپنی: 44%
• تهوع: 32%
• بی‌اشتهایی: 21%
• استفراغ: 18%
• اسهال: 15%
• تب نوتروپنیک: 5%
• افزایش آنزیم کبدی: 5%
• پنومونی: 2%
• زخم پوستی: 1%

میزان قطع درمان: 2% بیماران به‌دلیل عوارض، درمان را پایان می‌دهند.