Lurbinectedin (Zepzelca) nədir? FDA təsdiqi, Türkiyədə qeydiyyatı və ödənişinin qarşılanması

• FDA təsdiqi: Bəli (ilk təsdiq tarixi: 15 iyun 2020)
• Qutu üzərindəki adı (ticarət adı): Zepzelca®
• Təsiredici maddə: Lurbinectedin
• Tətbiq forması: Venadaxili infuziya (damar yolu ilə)
• Dərman sinfi: Transkripsiya inhibitoru — alkaloid törəməsi antineoplastik preparat
• Kateqoriya: Antineoplastik (xərçəng müalicəsində istifadə olunan preparat)
• İstehsalçı şirkət: Jazz Pharmaceuticals / PharmaMar
• Türkiyədə paylanması: Hazırda Türkiyədə qeydiyyata alınmayıb.
• Təsdiqləndiyi xərçəng növü: Metastatik kiçik hüceyrəli ağciyər xərçəngi (KHAX)

Lurbinectedin nədir?

Lurbinectedin (Zepzelca) xərçəng hüceyrələrinin böyümə və çoxalmasını təmin edən genetik prosesləri hədəfləyərək onları dayandıran kimyaterapiya dərmanıdır.

Lurbinektedinin (Zepzelca) dəniz canlılarından kəşfinin qısa tarixçəsi:

• 1980-ci illər: alimlər Ecteinascidia turbinata adlı dəniz tulumlusundan ekteinaskidin 743 (ET-743) adlı təbii birləşmə kəşf ediblər. Bu birləşmənin xərçəng hüceyrələrinə güclü təsiri görülüb.

• 1990-cı illər: İspaniya biotexnologiya şirkəti PharmaMar ET-743-ü sintetik istehsal etməyə başlayıb və bu birləşmə Trabectedin (Yondelis) adlandırılıb.

• 2000-ci illər: Trabectedin yumşaq toxuma sarkomaları və yumurtalıq xərçəngi kimi bəzi xərçənglər üçün təsdiq alıb. Lakin tədqiqatçılar daha effektiv və daha az yan təsirli törəmə hazırlamaq üçün işlərini davam etdiriblər.

• 2010-cu illər: lurbinektedin (PM1183) adlı yeni birləşmə sintez edilib. Trabectedin kimi DNA-ya bağlanaraq işləyib, lakin daha güclü təsir göstərib.

• 2020: lurbinektedin ABŞ Qida və Dərman İdarəsindən (FDA) kiçik hüceyrəli ağciyər xərçəngi (KHAX) müalicəsində sürətləndirilmiş təsdiq alıb və Zepzelca ticarət adı ilə satışa çıxarılıb.

Təsir mexanizmi

Lurbinectedin DNA-da xüsusi sahələri hədəfləyir və zülalların həmin sahələrə bağlanmasını əngəlləyir. Bununla onkogen transkripsiya dayanır. RNA polimeraza II-ni parçalayaraq genetik məlumatın köçürülməsini əngəlləyir, DNA-nın ikiqat zəncir qırılmalarına səbəb olur və apoptozu (proqramlaşdırılmış hüceyrə ölümünü) tətikləyir.

FDA təsdiqlərinin tarixçəsi

• 15 iyun 2020: Metastatik kiçik hüceyrəli ağciyər xərçəngi müalicəsində FDA təsdiqi alıb. Mənbə

Türkiyədə qeydiyyat statusu

Hazırda Türkiyədə qeydiyyata alınmayıb. Lakin xaricdən gətirilən dərmanlar siyahısına daxil ola bilər və TİTCK təsdiqi ilə xüsusi icazə əsasında əldə edilə bilər.

Ödənişinin qarşılanması

Türkiyədə qeydiyyata alınmadığından SGK tərəfindən ödənişi qarşılanmır.

• Qiyməti: Zepzelca Türkiyədə mövcud olmasa da, 4 mg inyeksiya üçün venadaxili toz formasının ABŞ qiyməti 8476,09 dollar kimi göstərilir.

Rezistentlik mexanizmləri

• DNA təmir yollarının güclənməsi: Xüsusən NER (nukleotid eksizion təmiri) aktivliyinin artması dərmana rezistentlik yarada bilər.
• Effluks nasoslarının artması: P-qlikoprotein kimi strukturlar dərmanın hüceyrədən xaric edilməsinə səbəb olur.
• Transkripsion uyğunlaşma: Alternativ gen yolları ilə dərmana rezistentlik inkişaf edə bilər.
• CYP3A4 aktivliyinin artması: Dərmanın sürətli metabolizmi təsirini azalda bilər.

Farmakokinetik xüsusiyyətlər

• Sorulma: IV infuziya ilə 100% bioloji mənimsənilmə.
• Paylanma: Plazma zülallarına 99% bağlanır. Paylanma həcmi ≈ 500 L.
• Metabolizm: Qaraciyərdə CYP3A4 fermenti ilə metabolizə olunur.
• Xaricolma: 89% nəcislə, 6% sidiklə. Xaricolma yarımömrü təxminən 51 saatdır.

Doza və tətbiq qaydası

• Tövsiyə olunan doza: 2,6 mg/m²
• Tətbiqi: 21 gündən bir, təxminən 1 saatlıq IV infuziya ilə verilir.
• Müalicə müddəti: Proqressiyayadək və ya dözülməz toksiklik yarananadək davam edir.

Dərman qarşılıqlı təsirləri

• CYP3A4 inhibitorları: Ketokonazol, itrakonazol, klaritromisin, qreypfrut suyu
• CYP3A4 induktorları: Rifampin, fenitoin, karbamazepin, sarı kantaron
• Dəstək müalicələri: Sümük iliyini supressiya edən preparatlarla birlikdə ehtiyatlı olmaq lazımdır.

Diqqət yetirilməli hallar

• Ketokonazol, itrakonazol, eritromisin, klaritromisin, atazanavir, indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, sakinavir, telitromisin və vorikonazol kimi dərmanlar lurbinektedinin metabolizmini azalda, nəticədə dərman səviyyəsini və potensial toksikliyi artıra bilər.
• Rifampin, fenitoin, fenobarbital, karbamazepin və sarı kantaron kimi dərmanlar lurbinectedinin metabolizmini artıra, nəticədə dərmanın inaktivləşməsinə və effektiv dərman səviyyələrinin azalmasına səbəb ola bilər.
• Yüngül qaraciyər funksiyası pozğunluğunda dozanın azaldılması tövsiyə edilmir. Orta və ya ağır qaraciyər funksiyası pozğunluğunda araşdırılmayıb.
• Yüngül və ya orta dərəcəli böyrək funksiyası pozğunluğunda dozanın azaldılması lazım deyil. Ağır böyrək funksiyası pozğunluğu və terminal böyrək xəstəliyində araşdırılmayıb.
• Vaxtaşırı ümumi qan analizi, xüsusən ağ qan hüceyrələri və mütləq neytrofil sayı izlənməlidir.
• Müalicə zamanı qaraciyər funksiyası testləri (QFT) vaxtaşırı izlənməlidir. QFT dəyişikliklərinin median başlanma vaxtı 8 gün, median davametmə müddəti isə 7 gündür.
• İnfuziya zamanı xəstələr ekstravazasiya reaksiyasının əlamətləri baxımından izlənməlidir. Dərmanın tətbiqi üçün mərkəzi venoz kateter istifadə edilməlidir.
• Müalicənin əvvəlində və sonra vaxtaşırı kreatin fosfokinaza (CPK) səviyyələri izlənməlidir.
• Hamilə qadına verildikdə dölə zərər verə bilər. Reproduktiv potensialı olan qadınlar dərman müalicəsi zamanı və son dozadan sonra ən azı 6 ay effektiv kontrasepsiya üsullarından istifadə etməlidir. Ana südü ilə qidalandırma tövsiyə edilmir.

Yan təsirlər

Ən çox görülən yan təsirlər:

• Anemiya: 96%
• Leykopeniya: 72%
• Yorğunluq: 58%
• Trombositopeniya: 44%
• Ürəkbulanma: 32%
• İştahasızlıq: 21%
• Qusma: 18%
• İshal: 15%
• Febril neytropeniya: 5%
• Qaraciyər fermentlərinin yüksəlməsi: 5%
• Pnevmoniya: 2%
• Dəri xorası: 1%

Müalicəni dayandırma tezliyi: Xəstələrin 2%-i yan təsirlər səbəbindən müalicəni dayandırır.