Ce este lurbinectedina (Zepzelca)? Aprobarea FDA, autorizația în Turcia și situația rambursării

• Aprobată de FDA: Da (data primei aprobări: 15 iunie 2020)
• Denumire pe ambalaj (denumire comercială): Zepzelca®
• Substanță activă: Lurbinectedină
• Mod de administrare: Perfuzie intravenoasă (în venă)
• Clasa medicamentului: Inhibitor al transcripției – agent antineoplazic derivat din alcaloizi
• Categorie: Antineoplazic (agent utilizat în tratamentul cancerului)
• Compania producătoare: Jazz Pharmaceuticals / PharmaMar
• Distribuție în Turcia: În prezent nu este autorizată în Turcia.
• Tipul de cancer pentru care este aprobată: Cancer pulmonar cu celule mici metastatic (SCLC)

Ce este lurbinectedina?

Lurbinectedina (Zepzelca) este un medicament chimioterapic care țintește și oprește procesele genetice ce permit creșterea și multiplicarea celulelor canceroase.

Scurt istoric al descoperirii lurbinectedinei (Zepzelca) pornind de la organisme marine:

• Anii 1980: cercetătorii au descoperit la Ecteinascidia turbinata, o ascidie marină , un compus natural numit ecteinascidină 743 (ET-743). S-a observat că acest compus avea efecte puternice asupra celulelor canceroase.

• Anii 1990: compania spaniolă de biotehnologie PharmaMar a început să producă sintetic ET-743, iar compusul a fost numit trabectedină (Yondelis).

• Anii 2000: trabectedina a fost aprobată pentru unele cancere, precum sarcoamele de țesuturi moi și cancerul ovarian. Cercetătorii au continuat însă să lucreze la un derivat mai eficient și cu mai puține reacții adverse.

• Anii 2010: a fost sintetizat un nou compus numit lurbinectedină (PM1183). Acționa prin legarea de ADN, similar trabectedinei, dar avea un efect mai puternic.

• 2020: lurbinectedina a primit aprobarea accelerată a Administrației pentru Alimente și Medicamente din SUA (FDA) pentru tratamentul cancerului pulmonar cu celule mici (SCLC) și a fost comercializată sub denumirea Zepzelca.

Mecanism de acțiune

Lurbinectedina țintește anumite regiuni ale ADN-ului și împiedică legarea proteinelor în aceste regiuni, oprind transcripția oncogenă. Prin degradarea ARN-polimerazei II, împiedică copierea informației genetice, provoacă rupturi ale ambelor catene ale ADN-ului și declanșează apoptoza (moartea celulară programată).

Istoricul aprobării FDA

• 15 iunie 2020: A primit aprobarea FDA pentru tratamentul cancerului pulmonar cu celule mici metastatic. Sursă

Situația autorizării în Turcia

În prezent nu este autorizată în Turcia. Totuși, poate fi inclusă pe lista medicamentelor din străinătate și procurată cu permisiune specială, cu aprobarea TİTCK.

Situația rambursării

Deoarece nu este autorizată în Turcia, nu este rambursată de SGK.

• Preț: deși Zepzelca nu este disponibilă în Turcia, pentru forma de 4 mg pulbere pentru injecție intravenoasă , prețul din SUA este indicat ca 8476,09 dolari .

Mecanisme de rezistență

• Intensificarea căilor de reparare a ADN: În special creșterea activității NER (repararea prin excizia nucleotidelor) poate provoca rezistență la medicament.
• Creșterea pompelor de eflux: Structuri precum glicoproteina P determină eliminarea medicamentului din celulă.
• Adaptare transcripțională: Rezistența la medicament se poate dezvolta prin căi genice alternative.
• Creșterea activității CYP3A4: Metabolizarea rapidă a medicamentului îi poate reduce efectul.

Proprietăți farmacocinetice

• Absorbție: Biodisponibilitate de 100% prin perfuzie IV.
• Distribuție: Legare de proteinele plasmatice de 99%. Volum de distribuție ≈ 500 L.
• Metabolizare: Este metabolizată în ficat de enzima CYP3A4.
• Eliminare: 89% prin fecale, 6% prin urină. Timpul de înjumătățire prin eliminare este de aproximativ 51 de ore.

Doză și mod de administrare

• Doza recomandată: 2,6 mg/m²
• Administrare: Se administrează la fiecare 21 de zile, prin perfuzie IV de aproximativ 1 oră.
• Durata tratamentului: Se continuă până la progresie sau toxicitate intolerabilă.

Interacțiuni medicamentoase

• Inhibitori CYP3A4: Ketoconazol, itraconazol, claritromicină, suc de grepfrut
• Inductori CYP3A4: Rifampicină, fenitoină, carbamazepină, sunătoare
• Tratamente de susținere: Este necesară prudență la asocierea cu agenți mielosupresori.

Situații care necesită atenție

• Medicamente precum ketoconazolul, itraconazolul, eritromicina, claritromicina, atazanavirul, indinavirul, nefazodona, nelfinavirul, ritonavirul, saquinavirul, telitromicina și voriconazolul pot reduce metabolizarea lurbinectedinei, crescând concentrația medicamentului și potențiala toxicitate.
• Medicamente precum rifampicina, fenitoina, fenobarbitalul, carbamazepina și sunătoarea pot intensifica metabolizarea lurbinectedinei, ducând la inactivarea acesteia și la scăderea concentrațiilor eficiente.
• Nu se recomandă reducerea dozei la pacienții cu afectare hepatică ușoară. Nu a fost studiată în afectarea hepatică moderată sau severă.
• Nu este necesară reducerea dozei la pacienții cu afectare renală ușoară sau moderată. Nu a fost studiată în afectarea renală severă sau în boala renală în stadiu terminal.
• Trebuie monitorizate periodic hemograma completă, în special leucocitele și numărul absolut de neutrofile.
• Testele funcției hepatice trebuie monitorizate periodic în timpul tratamentului. Timpul median până la apariția modificărilor acestora este de 8 zile, iar durata mediană este de 7 zile.
• În timpul perfuziei, pacienții trebuie monitorizați pentru semne și simptome de extravazare. Pentru administrarea medicamentului trebuie utilizat un cateter venos central.
• Nivelurile creatinfosfokinazei (CPK) trebuie monitorizate inițial și periodic în timpul tratamentului.
• Administrarea la o femeie gravidă poate afecta fătul. Femeile cu potențial reproductiv trebuie să utilizeze metode contraceptive eficiente în timpul tratamentului și cel puțin 6 luni după ultima doză. Alăptarea nu este recomandată.

Reacții adverse

Cele mai frecvente reacții adverse:

• Anemie: 96%
• Leucopenie: 72%
• Oboseală: 58%
• Trombocitopenie: 44%
• Greață: 32%
• Scăderea apetitului: 21%
• Vărsături: 18%
• Diaree: 15%
• Febră neutropenică: 5%
• Creșterea enzimelor hepatice: 5%
• Pneumonie: 2%
• Ulcer cutanat: 1%

Rata întreruperii tratamentului: 2% dintre pacienți întrerup tratamentul din cauza reacțiilor adverse.