Imunoterapia și vaccinul împotriva cancerului

Ce este imunoterapia?

Imunoterapia este un tip de tratament care utilizează agenți biologici pentru a ajuta organismul să lupte cu cancerul, infecțiile și alte boli, influențând sistemul imunitar, pe care îl stimulează sau, uneori, îl suprimă.

Unele tipuri de imunoterapie țintesc numai anumite celule imunitare. Altele influențează sistemul imunitar în general. Printre tipurile de imunoterapie se află citokinele, vaccinurile, Bacilul Calmette-Guérin (BCG) și anumiți anticorpi monoclonali.

Ce este imunoterapia cancerului?

Imunoterapia cancerului reprezintă tratamentele care declanșează sistemul imunitar pentru a lupta împotriva cancerului.

Sistemul imunitar își dedică o mare parte din efort pentru diferențierea celulelor normale de cele străine, acesta fiind scopul. Pentru a-l realiza, utilizează «puncte de control» la nivel celular, care permit acest lucru. Pentru activarea apărării, moleculele care influențează punctele de control trebuie să fie active sau inactive. Medicamentele care au revoluționat tratamentul cancerului după 2011 și activează apărarea sunt numite reglatori ai punctelor de control imun, aceasta fiind denumirea lor. Descoperirea punctelor de control imun a fost recompensată cu Premiul Nobel pentru Fiziologie sau Medicină din 2018,această distincție fiindu-i acordată.

Imunoterapia este numită al 4-lea pilon al tratamentului cancerului, după chirurgie, radioterapie și chimioterapie.

Imunoterapia cancerului – prezentare video rezumativă

Este imunoterapia un medicament inteligent?

Medicamentele inteligente împotriva cancerului sunt concepute să țintească anumite modificări genetice, de exemplu mutațiile asociate cancerului, și au în majoritate structură de moleculă mică. Prin urmare, imunoterapiile și medicamentele inteligente sunt diferite. Imunoterapia urmărește activarea sistemului imunitar împotriva cancerului, iar medicamentele inteligente urmăresc suprimarea modificărilor genetice care îl declanșează.

În ce cancere este utilizată imunoterapia?

Imunoterapiile din clasa «inhibitorilor punctelor de control imun», utilizate prima dată în tratamentul cancerului în 2011, au primit aprobarea FDA, Administrația pentru Alimente și Medicamente din SUA, pentru indicațiile oncologice enumerate mai jos și au intrat în ghidurile terapeutice.

NOTĂ: O evoluție importantă: la 8 februarie 2022, Opdivo (nivolumab)pentru boala avansată non-microcelulară, în cancerul pulmonar,a fost inclus de SGK, Instituția de Asigurări Sociale, la rambursare în tratamentul de linia a doua. Astfel, pentru prima dată și ca singur medicament de imunoterapie pentru cancer pulmonar în țara noastră, a fost pus la dispoziția pacienților cu costul acoperit de instituție.

Imunoterapiile din clasa «inhibitorilor punctelor de control imun», aprobate de FDA pentru tratamentul cancerului, sunt următoarele:

Gestionează preferințele pentru a vedea conținutul extern

Celelalte tipuri de imunoterapie aprobate de FDA pentru tratamentul cancerului sunt următoarele:

• Talimogene Laherparepvec (Imlygic): un tip de imunoterapie pregătit ca terapie genică pentru melanom; detalii mai jos.
• Sipuleucel-T (Provenge): vaccin anticancer personalizat cu celule dendritice pentru cancerul de prostată. Disponibil numai în SUA; detalii mai jos.
• Medicamente anticancer vii, celulele CAR T: sunt utilizate în SUA și Europa pentru cancere hematologice, provenite din sânge și măduva osoasă. Sunt numite și terapii celulare adoptive; consultați pentru informații detaliate.

Care sunt reacțiile adverse ale imunoterapiei?

Nu este adevărat că imunoterapiile nu au reacții adverse. Deși produc mai puține decât chimioterapia, pot provoca reacții grave prin activarea excesivă a sistemului imunitar, chiar dacă majoritatea sunt ușoare; consultați reacțiile adverse ale imunoterapiei).

Caracteristicile generale ale reacțiilor adverse ale imunoterapiei sunt următoarele:

• Reacțiile adverse apar când sistemul imunitar activat împotriva cancerului afectează și părțile normale ale organismului.
• În general, pentru imunoterapiile de tip anticorp monoclonal anti-CTLA-4, precum Yervoy cu substanța activă ipilimumab, frecvența și severitatea reacțiilor adverse sunt mai mari decât pentru anti-PD-1 sau anti-PD-L1, imunoterapii precum Opdivo, Keytruda, Imfinzi, Tecentriq și Bavencio.
• Imunoterapiile combinate produc reacții adverse mai frecvente și mai severe decât imunoterapiile cu un singur agent, monoterapia. 
• Reacțiile adverse ale imunoterapiei pot afecta aproape toate sistemele de organe. Cel mai frecvent pielea, intestinul, sistemul endocrin, hormonal, și plămânii; mai rar sistemul cardiovascular, măduva osoasă, rinichii, sistemul nervos și ochii.
• În timpul imunoterapiei apar de obicei reacții ușoare, de gradul 1 și 2, dar, spre deosebire de chimioterapie, acestea pot persista uneori luni întregi.
• Cele mai frecvente reacții sunt leziunile bucale, mucozita, diareea, alergiile cutanate și simptomele asemănătoare gripei: oboseală, febră, frisoane, slăbiciune, greață, vărsături și erupții.

Cât durează tratamentul cu imunoterapie?

În cancer sunt utilizate frecvent imunoterapiile din clasa «inhibitorilor punctelor de control imun». Acestea au structură de anticorp monoclonal și se administrează intravenos, prin perfuzie. Durata administrării fiecărei cure este între 30-60 dk. În funcție de medicament, imunoterapiile se administrează la 14 sau 21 de zile. Durata totală continuă atât timp cât pacientul răspunde la tratament; în general, imunoterapia se administrează până la 2 ani. Tratamentul este oprit dacă apar reacții adverse intolerabile sau progresia cancerului.

În ultimii ani, au primit aprobarea FDA și dozele unor imunoterapii administrate la 4 săptămâni pentru Opdivo și la 6 săptămâni pentru Keytruda.

Există o metodă naturală de imunoterapie?

Metodele cu eficacitate demonstrată astăzi sunt medicamente biotehnologice cu structură de anticorp monoclonal, produse în laborator, sau proiectate genetic. În afara lor, nu a fost demonstrat un efect imunoterapic al vreunui produs vegetal disponibil în natură, adică al fitoterapiei. Există două abordări nemedicamentoase care susțin sistemul imunitar: exercițiul fizic și alimentația sănătoasă.

V-ar putea interesa: Exercițiul fizic este un medicament împotriva cancerului!

Ce spitale din Turcia efectuează imunoterapie?

În Turcia, imunoterapia este efectuată în toate spitalele cu oncolog medical și centru activ de chimioterapie. Totuși, nu este administrată în orice cancer sau situație. În plus, în țara noastră, SGK, Instituția de Asigurări Sociale, rambursează imunoterapiile numai pentru puține cancere.

În țara noastră, aprobarea sau autorizația unui medicament de la Ministerul Sănătății al Republicii Turcia nu înseamnă același lucru cu rambursarea de către Instituția de Asigurări Sociale, SGK, aflată în subordinea Ministerului Familiei, Muncii și Serviciilor Sociale. Un medicament poate fi aprobat pentru o anumită boală de Ministerul Sănătății, fără să fie încă rambursat de SGK. Întâlnim frecvent această situație la imunoterapiile anticanceroase de nouă generație.

În țara noastră, inhibitorii punctelor de control imun, imunoterapiile de nouă generație, sunt rambursați de SGK numai pentru următoarele 4 cancere:

• Tratamentul melanomului malign
• Tratamentul limfomului Hodgkin clasic
• Tratamentul cancerului renal
• Tratamentul cancerului pulmonar

Totodată, inhibitorii punctelor de control imun au fost autorizați de Ministerul Sănătății pentru următoarele situații:

• Tratamentul adjuvant al melanomului
• Tratamentul melanomului avansat
• Tratamentul cancerului renal avansat
• Tratamentul limfomului Hodgkin clasic
• Tratamentul cancerului pulmonar non-microcelular avansat
• Tratamentul de întreținere al cancerului pulmonar non-microcelular în stadiul IIIB
• Tratamentul cancerului pulmonar microcelular avansat
• Tratamentul cancerului scuamos de cap și gât avansat
• Tratamentul cancerului colorectal metastatic cu instabilitate microsatelitară înaltă (MSI-H) sau deficit de reparare a nepotrivirilor (dMMR)
• Tratamentul adulților cu carcinom cu celule Merkel (MHK) metastatic
• Ca monoterapie de întreținere la adulții cu carcinom urotelial (ÜK) local avansat nerezecabil sau metastatic, care nu a progresat după chimioterapia cu platină de linia 1 și este PD-L1 pozitiv, Bavencio cu substanța activă avelumab

Până aici am rezumat, sub formă de întrebări și răspunsuri, aspectele cele mai frecvent întrebate despre imunoterapia cancerului. În continuare oferim informații detaliate despre tipurile sale.

*

Introducere în imunoterapia cancerului – prezentare detaliată

Termenul de puncte de control imun este utilizat diferit în diverse locuri:

• inhibitori / reglatori ai punctelor de control ale sistemului imunitar
• inhibitori ai checkpointurilor imune
• imunoterapia cancerului

După cum vom vedea, imunoterapia cancerului este analizată în cel puțin 8 categorii, dar astăzi termenul evocă mai întâi reglatorii punctelor de control imun. Aceste medicamente activează celulele imunitare împiedicând funcționarea moleculelor de suprafață PD-1, PD-L1 și CTLA4.

Scopul imunoterapiei în cancer este declanșarea, întărirea și reorganizarea sistemului imunitar pentru lupta împotriva cancerului.

Deși medicamentele de imunoterapie sunt destul de noi, ideea tratării cancerului prin activarea sistemului imunitar este foarte veche și reprezintă, de fapt, primul tratament nechirurgical al cancerului,fiind descoperită înaintea chimioterapiei și radioterapiei.

De aproape 100 de ani, cercetarea tratamentului cancerului a urmărit metode direct letale pentru celula canceroasă. Totuși, unul dintre cele mai importante mecanisme protectoare ale organismului, puterea sistemului imunitar, nu a fost înțeles sau insuficiența sa a fost atribuită forței celulei canceroase.

Sistemul imunitar este ca o sabie cu două tăișuri. Funcționarea excesivă și necontrolată provoacă boli cu afectarea diferitelor organe, pe care le putem numi excese imune. Funcționarea insuficientă provoacă situații nefavorabile, de la infecții până la predispoziție la cancer.

Scurtă istorie a imunoterapiei cancerului

Acum 126 de ani, un chirurg din New York, William Coley,a observat regresia cancerului unui pacient cu boală avansată după o infecție febrilă. A început să creadă că infecția bacteriană era într-un fel responsabilă de micșorarea tumorii și a injectat bacterii vii unui alt pacient. Experimentul a funcționat, iar pacientul a trăit 26 de ani, până a murit din altă cauză. Coley a considerat că descoperise ceva. A continuat cercetările și utilizarea bacteriilor. El și alți medici din domeniu au raportat că au tratat astfel peste 1000 de pacienți. Utilizate pentru tratarea cancerului prin provocarea unei infecții febrile, toxinele Coleysunt numite și vaccin bacterian mixt anticancer. Prima încercare a lui Coley avusese succes, dar cele ulterioare nu au avut întotdeauna rezultate bune.

Nimeni nu știa cum funcționează toxinele Coley, adică infecțiile febrile, sau de ce uneori funcționează și alteori nu. Nici Coley nu putea explica. Mai târziu s-a înțeles că, provocând o infecție febrilă în organism, toxinele declanșau diferite mecanisme care activau și reglau sistemul imunitar. Asemănător imunoterapiilor actuale, dar prin alte mecanisme.

După 100 de ani, de unde rămăsese...

Când la începutul anilor 1900 a fost dezvoltată radioterapia, apoi chimioterapia, interesul pentru toxinele Coley a fost umbrit de noile tratamente. Până în anii 1990, când prof. James Allison nu își pierduse speranța dezvoltării medicamentelor mediate imun împotriva cancerului. Lui Allison i-a atras atenția CTLA-4, o moleculă biologică specială cu acest nume. Allison și colaboratorii au demonstrat că această moleculă, aflată pe celulele T, cele mai importante celule imunitare, prin frânarea sau inhibarea activității lor, reduce la tăcere sistemul imunitar împotriva cancerului, aceasta fiind demonstrația. Se știa că celulele T au un rol critic în organizarea atacului imunitar. Posibilitatea ca înlăturarea acestei inhibițiisă fie utilă în tratamentul cancerului a stârnit interesul și a început să fie testată în modele murine. Într-un articol din 1996, Jim Allison, Max Krummel și Dana Leach au arătat că la șoarecii la care activarea CTLA-4 era împiedicată printr-un anticorp, creșterea tumorală putea fi eliminată. 

Studiul a inspirat medicamentele revoluționare cunoscute drept reglatori ai punctelor de control imun, checkpoint regulators. Ulterior, un anticorp inhibitor CTLA-4, Ipilimumab, cu numele comercial Yervoy, s-a dovedit eficient la pacienții cu stadiul avansat, 4, al melanomului malign, un cancer cutanat cu evoluție extrem de agresivă, salvând mii de vieți.

După acest progres important, au început căutările altor căi de activare imună prin punctele de control, iar moleculele descoperite au fost testate în multe cancere. Studiile de la începutul anilor 2000 au arătat că, pentru evitarea sistemului imunitar, cancerul utilizează, pe lângă CTLA-4, și PD-1 și PD-L1, molecule de suprafață celulară cu aceste denumiri.

PD-1 se află numai pe suprafața celulelor imunitare; când se leagă de propriile molecule stimulatoare, liganzii, celulele imunitare și deci sistemul imunitar devin inactive. În prezent, legarea PD-1 de propriile molecule stimulatoare este împiedicată de 3 medicamente de imunoterapie: nivolumab (numele comercial Opdivo), pembrolizumab (Keytruda) și cemiplimab (Libtayo).

PD-L1 este o moleculă stimulatoare de natură proteică, aflată atât pe unele celule imunitare, cât și pe celulele canceroase; când se leagă de receptorul PD-1, inactivează celula imunitară. Tumorile care au mult PD-L1 la suprafață, numite tumori PD-L1 pozitive, s-au dovedit mai agresive, dar medicamentele de imunoterapie sunt mai eficiente în aceste cancere. Medicamentele care împiedică legarea PD-L1 de PD-1 și au în prezent aprobarea FDA sunt atezolizumab (Tecentriq), avelumab (Bevancio) și durvalumab,acesta fiind Imfizni.

Care sunt tipurile de imunoterapie în cancer?

Deși astăzi «imunoterapia cancerului» evocă mai întâi medicamentele inhibitoare ale punctelor de control imun discutate pe larg, imunoterapiile oncologice nu sunt de un singur tip. «Vaccinurile anticancer» și, precum «CAR-T», medicamentele vii sunt și ele încadrate la imunoterapie. Să analizăm împreună tipurile de imunoterapie, unul dintre cele mai dinamice domenii ale medicinei oncologice:

V-ar putea interesa: Medicamente vii în tratamentul cancerului

1. Activatori imuni nespecifici bolii

Primele imunoterapii moderne au fost inspirate de toxinele Coley și au urmărit intensificarea răspunsului imunitar împotriva tuturor tipurilor de agenți patogeni și cancere. Prin aceste intervenții a fost obținut un răspuns nespecific bolii tratate. Imunoterapiile nespecifice ne ajută încă în tratarea anumitor cancere.

Vaccinul BCG

Primul medicament modern de imunoterapie este BCG, forma atenuată a bacteriei care provoacă tuberculoza (Bacillus Calmette-Guerin). În secolul 20, BCG a fost utilizat ca vaccin antituberculos. La sfârșitul anilor 1950 a început să fie testat în cancer. Deși a fost încercat în multe cancere, timp de decenii, până în 1990 primise aprobare numai pentru cancerul vezical precoce cu risc mare de recidivă, aceasta fiind indicația, iar astăzi rămâne unul dintre tratamentele principale ale acestui cancer.

Citokinele

Citokinele sunt molecule prin care celulele imunitare comunică între ele. Sunt utilizate ca medicamente de imunoterapie nespecifice bolii.

Au un rol în recunoașterea tumorii de către sistemul imunitar prin multe căi. Cele mai cunoscute, factorul de necroză tumorală alfa (TNFα) și interferonul alfa (IFNα), acționează direct asupra celulelor canceroase, determinând sinuciderea și oprirea creșterii lor. Interleukina-2 (IL-2) și GM-CSF activează celulele natural killer, NK, celulele T și celulele dendritice.

Dintre aceste molecule, IL-2, în melanomul malign și cancerul renal, este utilizată. INFα, în melanom, leucemie mielocitară cronică, leucemie cu celule păroase, limfom folicular non-Hodgkin și sarcom Kaposi, este utilizat.

Adjuvanții

Adjuvanții sunt și ei declanșatori imuni nespecifici și sunt administrați frecvent cu vaccinuri, pentru a obține un răspuns imunitar mai puternic.

Moleculele adjuvante utilizate frecvent sunt produsele bacteriene și agoniștii TLR, Toll-like receptor. De asemenea, GM-CSF, care stimulează celulele dendritice, componente importante ale sistemului imunitar, este folosit frecvent ca adjuvant al vaccinurilor anticancer.

2. Imunoterapiile cu anticorpi

Imunoterapiile menționate până aici stimulează în general celulele imunitare fără a ținti un anumit antigen, o moleculă proteică specifică. Cele din această secțiune sunt numite «imunoterapii specifice», deoarece țintesc un antigen precis.

Anticorpii monoclonali

Anticorpii sunt proteine produse de sistemul imunitar pentru protecția față de agenți patogeni și celule canceroase. Din anii 1970, aceste molecule purificate, foarte selective, pot fi produse și în laborator și sunt numite anticorpi monoclonali, aceasta fiind denumirea lor.

Anticorpii monoclonali au multe utilizări terapeutice.

• Pot lega moleculele de semnalizare utilizate de celulele canceroase pentru creștere și înmulțire;
• Se pot lega de celulele canceroase, mediind recunoașterea și distrugerea lor de către celulele imunitare;
• Pot activa complementul, care provoacă ruperea celulelor tumorale.

Până în prezent, aproximativ 20 de anticorpi monoclonali au primit aprobarea FDA pentru tratamentul cancerului. Cei mai utilizați sunt trastuzumab (cancere mamar și gastric), bevacizumab (numeroase cancere, mai ales colorectal, cerebral, ovarian, de col uterin și pulmonar) și rituximab,acesta fiind utilizat în anumite limfoame și leucemii.

Herceptin, cu substanța activă trastuzumab, este unul dintre primii anticorpi monoclonali utilizați în cancer și a schimbat practic istoria cancerului mamar. Aproximativ %25-30 dintre cancerele mamare au pe suprafața celulară mai mult receptor HER2 decât normal; acesta controlează creșterea și înmulțirea celulei. Herceptin inhibă activitatea acestui receptor important de creștere și conduce celula la moarte.

Anticorpii monoclonali au foarte puține reacții adverse, deoarece se leagă de ținte foarte specifice. Totuși, în timp poate apărea rezistență la efectele lor.

Anticorpii bispecifici

O formă nouă a terapiilor cu anticorpi, anticorpii bispecifici,reprezintă molecule produse prin inginerie genetică, fixate pe două ținte diferite. Fizic, sunt proteine formate prin legarea a doi anticorpi monoclonali diferiți.

Forma cea mai răspândită este reprezentată de produsele de inginerie genetică ce se pot lega de o celulă T și de o celulă canceroasă, numite recrutori bispecifici ai celulelor T (BiTEs), aceasta fiind denumirea acestor produse.

Un exemplu de BiTE aprobat de FDA este blinatumomabul, utilizat în tratamentul leucemiei cu celule B. Se leagă de CD3 de pe celula T și de moleculele CD19 de pe celula tumorală.

3. Vaccinurile împotriva cancerului

Cauza principală a deceselor prin cancer este «invadarea» altor țesuturi și organe de către celulele canceroase. Aceasta se numește metastazare, aceasta fiind denumirea. Potrivit cercetărilor recente, metastazele sunt responsabile pentru un procent de 90 din decesele prin cancer. Faptul că tratamentele cancerelor metastatice, adică de stadiul patru, nu au succesul dorit și provoacă reacții adverse a orientat cercetătorii către dezvoltarea unor tratamente noi. În ultimii ani, vaccinurile anticancer au devenit foarte populare, iar multe companii farmaceutice și-au intensificat cercetările. Le putem împărți astfel în două grupuri:

Acestea sunt;

• Preventive, profilactice,
• și vaccinuri anticancer terapeutice.

Vaccinurile anticancer preventive, profilactice

Din începutul anilor 1900 se știe că virusurile provoacă un cancer. Potrivit celor mai recente rapoarte ale Organizației Mondiale a Sănătății, dintre cancerele lumii, un procent de 15 virusuri au drept cauză. Majoritatea cancerelor virale apar în țările slab dezvoltate și în curs de dezvoltare, din cauza vaccinării neregulate și nerespectării condițiilor necesare de igienă. Termenul general pentru aceste virusuri este oncovirus, aceasta fiind denumirea utilizată.

Oncovirusurile infectează celulele, adică pătrund în ele și le preiau controlul. Îl folosesc pentru propria înmulțire. După cum se știe, în celulele noastre există molecula care controlează procesele fundamentale, DNA, aceasta fiind molecula respectivă. Virusurile își introduc informația genetică în DNA-ul celulelor infectate. Celulele cu structură genetică alterată încep să se dividă și să se înmulțească necontrolat, rezultând cancerizare. După cum vom analiza detaliat, unele virusuri inhibă activitatea genelor supresoare tumorale, iar altele adaugă celulei oncogene, gene care declanșează creșterea celulară. Virusurile identificate până acum ca provocând un cancer și tipurile de cancer sunt enumerate mai jos.

• Virusurile hepatitice B și C: cancer hepatic
• Papilomavirusul uman (HPV): cancer de col uterin și uterin
• Virusul T-limfotrop uman: limfom cu celule T la adulți
• Virusul Epstein-Barr: limfom Burkitt, limfom Hodgking, cancere laringiene
• Virusul sarcomului Kaposi: cancere musculare

Trebuie subliniat că procentele în care aceste virusuri provoacă un cancer sunt foarte mici. Cercetările au arătat că o persoană infectată poate să nu dezvolte un cancer de-a lungul întregii vieți.

În ultimii ani, virusurile cel mai cercetate și pentru care s-au dezvoltat vaccinuri sunt virusurile hepatitice și papilomavirusul uman, HPV. Virusurile hepatitice provoacă un cancer hepatic prin infecție hepatică cronică. Anual se raportează 750.000 de cancere hepatice, majoritatea în țări slab dezvoltate. Virusul hepatitic B a infectat, în procente, 3 din populația mondială și este responsabil pentru un procent de 90 din cancerele hepatice în țările slab dezvoltate unde nu se pot efectua programe de vaccinare.

Subiect conex: Ce este HPV, papilomavirusul uman? Cum provoacă un cancer?

Papilomavirusul uman, HPV, este un virus dovedit drept cauză a cancerului de col uterin, cervical. Studiile recente au arătat chiar că HPV este implicat în %99 dintre cancerele cervicale. Virusul afectează în principal regiunea genitală și se transmite de obicei sexual. Provoacă veruci genitale sau creșteri celulare anormale. Verucile genitale sunt printre cele mai importante infecții transmise sexual. Deși pot fi tratate chirurgical și medicamentos, recidivează la majoritatea persoanelor. Dar cum provoacă HPV cancerizarea? Răspunsul este pierderea controlului genelor. Să analizăm mecanismul împreună;

Viteza diviziunii celulare este foarte mare din primul moment al vieții și rămâne astfel până la maturitate. La adult, celulele se divid și se înmulțesc numai pentru repararea țesuturilor lezate. Nu toate tipurile celulare fac acest lucru; de exemplu, celulele nervoase și musculare nu se pot reînnoi. Cea mai importantă genă care controlează diviziunea este p53, numită de oamenii de știință «gardianul genelor». p53 este o genă supresoare tumorală. Când structura genetică a celulei este afectată, oprește diviziunea, împiedicând transmiterea genelor afectate celulelor noi, și inițiază mecanismele de reparare. Dacă nu reușește, declanșează moartea celulară programată pentru eliminarea celulei lezate. De aceea, gena p53 este foarte importantă. Când p53 suferă o mutație, celula începe să crească necontrolat. În % 50 dintre cancerele umane, gena p53 a fost găsită mutantă, adică inactivă. Dar ce relație există între HPV și gena p53? HPV infectează celula și își integrează genele în aceasta. Proteinele virale E6/E7 formate astfel fac gena p53 nefuncțională. Eliminarea sistemului de control celular provoacă diviziune necontrolată.

Imunitatea împotriva HPV poate fi obținută prin vaccinurile Gardasil și Cervarix, puse pe piață în 2006 după aprobarea Administrației americane pentru Alimente și Medicamente, FDA. Gardasil este recomandat înaintea pubertății și persoanelor care și-au început viața sexuală activă. Nu trebuie uitat că vaccinurile nu au efect protector pentru o persoană deja infectată. Gardasil este aprobat în peste 120 de țări. Vaccinurile împotriva cancerului de col uterin sunt vândute și în țara noastră. Cercetări recente au raportat scăderea frecvenței cancerului cervical în țările care aplică programul de vaccinare.

Vaccinurile anticancer terapeutice

Vaccinurile dezvoltate pentru tratament urmăresc distrugerea celulei canceroase printr-o imunitate puternică împotriva ei sau prin virusuri manipulate genetic. Vaccinurile preventive oferă imunitate împotriva virusurilor cancerigene, numite oncovirusuri.

Unul dintre principiile fundamentale ale vaccinurilor terapeutice este eliminarea celulelor canceroase cu ajutorul «virusurilor». Virusurile utilizate în dezvoltarea lor sunt numite oncolitice. «Oncolitic» înseamnă distrugător de tumori. Aceste virusuri țintesc și distrug numai celula canceroasă. Virusul manipulat genetic nu produce leziuni când pătrunde într-o celulă normală. În celula canceroasă însă, pătrunde și se înmulțește, provocând ruperea și moartea acesteia.

Recent au fost dezvoltate numeroase vaccinuri cu virusuri oncolitice în tratamentul cancerului. Majoritatea nu au trecut încă de la studiile clinice la practica de rutină. Nu există un singur vaccin oncolitic dezvoltat pentru toate cancerele. Mai jos puteți examina vaccinurile ale căror studii continuă, dar care sunt așteptate să primească aprobare curând.

• Talimogene laherparepvec (T-VEC, OncoVEX): a primit aprobarea FDA pentru tratamentul melanomului cutanat.
• Reolysin: continuă studiile de fază-3 pentru cancerele de cap și gât.
• dl1520 (ONYX-015): continuă studiile de fază-3 pentru cancerele de cap și gât.

Principala îngrijorare este că efectele pe termen lung ale vaccinurilor nu au fost încă cercetate. Studiile recente sunt însă promițătoare. Numeroase cercetări arată că asocierea lor cu chimioterapia sau radioterapia crește eficacitatea.

Tipuri de vaccinuri anticancer terapeutice:

Vaccinuri cu celule tumorale întregi

Aceste vaccinuri presupun prelevarea prin biopsie și izolarea celulelor canceroase de la pacient, apoi intervenția genetică asupra lor în afara organismului. Celulele modificate genetic sunt omorâte prin radiație înainte de injectare, împiedicând astfel producerea de noi tumori. Antigenii de pe suprafața celulelor canceroase activează sistemul imunitar. Celulele T, componente ale acestuia, atacă celulele canceroase care conțin antigenii respectivi.

Vaccinurile cu celule tumorale întregi pot fi preparate din propriile celule tumorale ale pacientului. Sunt personalizate și numite «autologe». Nu este întotdeauna posibilă prelevarea unui număr suficient de celule pentru vaccin. De aceea, pot fi folosite și celule tumorale de la alți pacienți cu același tip de cancer. Aceste vaccinuri sunt «alogene».

Vaccinuri cu celule dendritice

Celulele dendritice sunt un tip de globule albe. Funcția principală este activarea, prin producerea antigenilor, a sistemului imunitar care permite lupta cu infecțiile. Vaccinurile se obțin prin amestecarea în laborator a celulelor canceroase cu cele dendritice. Activate cu antigenii canceroși, celulele dendritice sunt returnate pacientului, ajutând sistemul imunitar să recunoască și să distrugă celulele canceroase. Vaccinurile sunt personalizate. Vaccinul pentru cancerul de prostată aprobat de FDA, Sipuluecel-T, cu numele comercial Provenge®, este un exemplu din acest grup.

Vaccinuri cu virusuri oncolitice și plasmide DNA

Efectul vaccinurilor anticancer începe să scadă în timp, deoarece sistemul imunitar revine după o perioadă la activitatea normală. Cercetările recente au observat că vaccinurile care conțin DNA activează sistemul imunitar mai mult timp, deoarece asigură producerea continuă a antigenilor.

După cum se știe, mecanismul de coordonare al celulelor este DNA. În celulele canceroase, DNA conține informația genetică pentru producerea proteinelor, antigenilor, proprii acestora. Aceste fragmente DNA conțin mai mulți antigeni care permit realizarea vaccinului. În laborator, DNA care conține informația genetică a antigenilor canceroși este injectat pacientului. Celulele încorporează acest DNA și produc antigenii celulei canceroase, permițând sistemului imunitar să o țintească activ.

Vaccinul pentru melanom aprobat de FDA, Talimogene Laherparepvec, cu numele comercial Imlygic®, este un exemplu din acest grup.

Vaccinuri cu antigeni / peptide

Vaccinurile antigenice urmăresc activarea sistemului imunitar utilizând anumite proteine sau fragmente proteice de pe suprafața celulelor canceroase. Antigenii canceroși sunt amestecați și cu molecule care îmbunătățesc acțiunea vaccinului, numite adjuvanți. Aceștia ajută organismul să recunoască celulele ca străine și să genereze răspuns imun. Exemple sunt citokinele, interleukina 2.

Cunoscut drept vaccinul cubanez, CimaVax-EGF este și el un vaccin anticancer din această clasă. Molecula EGF, antigen cu structură peptidică, este îmbogățită cu adjuvanți și injectată pacientului. Se urmărește generarea unui răspuns imun prin celulele prezentatoare de antigen și celulele B producătoare de anticorpi. EGF se leagă de propriul receptor, EGFR, prezent abundent mai ales pe anumite celule canceroase. Se încearcă astfel ca anticorpii a căror formare este declanșată de vaccin să lege EGF și să împiedice receptorul EGFR să transmită celulei canceroase semnale de creștere și înmulțire.

Unele vaccinuri peptidice produc răspuns imun numai împotriva unui anumit cancer. Cercetările recente urmăresc recunoașterea mai rapidă a antigenilor de sistemul imunitar și reunirea mai multor antigeni într-un singur vaccin.

Vaccinuri antiidiotip

Anticorpii antiidiotip sunt produși pentru a imita un antigen precis. Unii antigeni specifici cancerului de pe suprafața celulei, precum glicolipidele, nu sunt observați de sistemul imunitar. Pentru recunoașterea lor, sunt testați ca vaccinuri anticancer anticorpi antiidiotip produși în laborator, care imită aceste structuri. Vaccinurile activează sistemul imunitar, determinând producerea anticorpilor împotriva celulelor canceroase. Cu alte cuvinte, acționează ca antigeni ai celulei canceroase. Injectarea vaccinului permite recunoașterea antigenilor de pe aceasta.

Critici științifice ale vaccinurilor produse de Cuba

Trebuie subliniat că vaccinurile CimaVax și Vaxira nu promit vindecarea sigură a cancerului pulmonar. Producătorii subliniază și ei în mod special acest lucru.

• Vaccinurile nu țintesc direct celula canceroasă, ci moleculele EGF și NeuGcGM3, care susțin creșterea, înmulțirea și metastazarea cancerului. Scopul principal este deci transformarea cancerului pulmonar într-o «boală cronică».
• Răspunsul imun oferit se bazează pe anticorpi, nu pe celulele principale ale sistemului imunitar, celulele T, NK și macrofagele; de aceea se observă un beneficiu de durată foarte scurtă. Imunogenitatea este și ea slabă. În plus, cancerul pulmonar non-microcelular are numeroși antigeni. Efectul terapeutic al vaccinului care țintește un singur antigen este astfel mic. În cancerele pulmonare, micromediul tumoral este foarte influent. Celulele sale diferite suprimă sistemul imunitar, reducând efectul vaccinurilor care îi cresc activitatea.
• În concluzie, multe vaccinuri dezvoltate pentru cancerele pulmonare au fost retrase din cauza ratelor mici de succes în studiile clinice.

- Subiect conex: REALITATEA CANCERULUI ÎN CUBA, potrivit propriilor date oficiale ale Cubei

4. Blocarea punctelor de control imun, blocaj checkpoint

Au fost identificate noi mecanisme de frânare, a căror abordare poate activa sistemul imunitar slăbit sau incapabil să vadă cancerul la pacient. Primul a fost CTLA-4. Mai întâi la pacienții cu melanom malign s-a constatat că inhibarea CTLA-4 micșorează tumora prin sistemul imunitar.

Ulterior au fost descoperite alte molecule care influențează sistemul imunitar, PD-1 și PD-L1, și au fost dezvoltate medicamente împotriva lor. PD-1, cunoscută și drept proteina morții celulare programate, este un receptor de pe suprafața celulelor imunitare. Liganzii proteici PD-L1 și PD-L2, eliberați de celula canceroasă, se leagă de acesta, activând frâna sistemului imunitar împotriva cancerului. Pembrolizumab și Nivolumab se leagă de aceste structuri proteice și nu permit funcționarea frânei. Celulele imunitare eliberate pornesc să recunoască și să distrugă cancerul.

5. Terapii celulare

Limfocite modificate care infiltrează tumora

Transferul adoptiv al celulelor T urmărește să permită propriilor celule T ale pacientului să lupte cu cancerul. Ele sunt izolate de la pacient și, prin tehnici genetice, activate împotriva celulelor canceroase. Celulele modificate sunt apoi returnate pacientului, pentru activarea sistemului imunitar.

Celule CAR T

O altă strategie nouă este terapia cu celule T cu receptor chimeric pentru antigen (CAR),aceasta fiind abordarea. Celulele T ale pacientului sunt recoltate, reprogramate în laborator și reinoculate pacientului. Ele produc anumite proteine care găsesc și atacă ușor celulele canceroase din organism. Primele rezultate sugerează că diferite cancere sanguine, leucemii greu de tratat, pot beneficia de terapia CAR T. De exemplu, celulele CAR T orientate împotriva CD-19 sunt programate să atace celulele B maligne cu molecule CD19 pe suprafață.

Într-un studiu la adulți și copii cu ALL recidivată, dintre 30 de pacienți, 27 au obținut după noul tratament remisie completă, dispariția totală a semnelor bolii; aceasta a fost durabilă și a persistat 2 ani. În general, dintre pacienții care au primit celule CAR T, 78% au trăit 6 luni.

În alt studiu, dintre 15 pacienți cu limfom difuz cu celule B mari (DLBCL) și alte cancere sanguine rezistente la chimioterapie, 12 au răspuns la celulele CART T orientate împotriva CD-19, iar la 8 cancerul a dispărut complet.

Se consideră că terapia CAR T va fi utilizată mult mai larg în viitor. Există și cercetări care testează în acest scop celule NK și macrofage, pe lângă celulele T.

6. Fotoimunoterapiile

Fotoimunoterapia, lumina infraroșie utilizând-o, urmărește distrugerea rapidă numai a celulelor canceroase, fără afectarea celor sănătoase.

Cercetătorii au dezvoltat pentru fotoimunoterapie molecule care absorb lumina la o anumită lungime de undă și sunt legate de anticorpi monoclonali ce recunosc receptori specifici cancerului. Când se leagă de receptorul-țintă de pe celula canceroasă, molecula absorbantă de lumină de la extremitate se activează. Pentru informații mai detaliate despre fotoimunoterapie, faceți clic.

7. Hipertermia

Pentru inducerea răspunsului imunitar natural, febra, se utilizează metode de hipertermie, mai ales hipertermia întregului corp. Lămpi care emit infraroșu-A filtrat prin apă, cu efect profund și fără lezarea pielii, sunt orientate direct spre abdomen și trunchi. Deoarece studiile au arătat că valorile optime pentru activarea imunității sunt 39 °C – 40 °C, temperatura corporală vizată în tratamentul cancerului este între 39 °C – 40 °C, numită și hipertermie «moderată» a întregului corp. Tratamentul variază după răspunsul organismului și timpul necesar atingerii temperaturii, dar durează în medie aproximativ 4 ore.

Subiect conex: Ce este hipertermia? Are un loc în tratamentul cancerului?

8. Combinațiile: viitorul imunoterapiei cancerului

Poate cel mai mare avantaj al imunoterapiei este că țintește sistemul imunitar, nu tumora. Tumora dezvoltă foarte rapid mutații noi și poate deveni rezistentă la tratamentele clasice, precum chimioterapia. În prima linie, numită și prima rundă, chimioterapia poate distruge aproape toate celulele canceroase, dar de obicei rămân câteva; cele supraviețuitoare sunt principala sursă a recidivei și rezistenței la medicamente.

În schimb, sistemul imunitar poate evolua împreună cu tumora și se poate adapta schimbărilor sale. Dacă apare o mutație nouă în celulele canceroase, poate dezvolta noi celule T specifice cancerului. În consecință, imunoterapia promite tratamente mai durabile și stabile, chiar cu potențial de vindecare completă. De exemplu, dintre primii pacienți cu melanom malign cutanat tratați cu inhibitori ai punctului de control imun CTLA-4, unii continuă să trăiască fără semne de boală de peste 10 ani.

Totuși, proporția pacienților la care imunoterapiile funcționează, mai ales singure, rămâne sub nivelul dorit pentru multe cancere. Aici intervin imunoterapiile combinate, care intră în acțiune.

Asocierea imunoterapiilor cu tratamentele devenite clasice, precum chimioterapia și radioterapia, reprezintă o altă opțiune puternică. Aceste metode convenționale pot expune proteine care facilitează recunoașterea tumorii de către sistemul imunitar, crescând antigenicitatea tumorală,și pot completa imunoterapia. Când celulele tumorale sunt omorâte prin chimioterapie sau radioterapie, își eliberează conținutul genetic în organism, iar celulele imunitare curăță aceste produse tumorale; aceasta poate declanșa eficient prezentarea antigenică.

Un grup de oameni de știință consideră chiar că toate tratamentele anticancer reușite sunt, de fapt, imunoterapii. Ce înseamnă? Susținătorii spun că chimioterapia sau radioterapia încearcă să elimine complet cancerul, dar celulele rămase sunt curățate în principal de sistemul imunitar activat, ceea ce previne recidiva.

Concluzie

În concluzie, faptul că imunoterapia este o cale puternică și promițătoare în tratamentul cancerului devine tot mai clar. Totuși, nu trebuie uitat că poate apărea rezistență și la imunoterapie, că aceasta nu aduce beneficii evidente în orice cancer și că efectul diferă între persoane. Tratamentele combinate și abordările noi, precum terapia genică, ne pot ajuta să depășim aceste probleme. Un alt aspect este costul în prezent foarte mare al imunoterapiilor, mai ales al inhibitorilor punctelor de control imun. Sperăm ca guvernele și companiile farmaceutice să ajungă la un acord, astfel încât imunoterapiile să fie testate la mai mulți pacienți și în mai multe cancere, iar potențialul lor real să fie evidențiat.