Immuntherapie und Krebsimpfung

Was ist Immuntherapie?

Immuntherapie ist eine Behandlung mit biologischen Wirkstoffen, die zur Unterstützung des Körpers im Kampf gegen Krebs, Infektionen und andere Krankheiten das Immunsystem stimulieren oder manchmal auch unterdrücken.

Einige Immuntherapien zielen nur auf bestimmte Immunzellen, andere beeinflussen das Immunsystem allgemein. Dazu gehören Zytokine, Impfstoffe, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) und bestimmte monoklonale Antikörper.

Was ist Krebsimmuntherapie?

Krebsimmuntherapien regen das Immunsystem an, Krebs zu bekämpfen.

Das Immunsystem verwendet einen erheblichen Teil seiner Anstrengungen darauf, normale von fremden Zellen zu unterscheiden . Dazu nutzt es «Kontrollpunkte» auf Zellebene . Um die Abwehr zu aktivieren, müssen die auf diese Kontrollpunkte wirkenden Moleküle aktiv oder inaktiv sein. Die nach 2011 bahnbrechenden, das Abwehrsystem aktivierenden Krebsmedikamente werden Immuncheckpoint-Regulatoren genannt. Die Entdeckung der Immuncheckpoints wurde mit dem Nobelpreis für Physiologie oder Medizin 2018ausgezeichnet.

Immuntherapie gilt nach Operation, Strahlentherapie und Chemotherapie als 4. Säule der Krebsbehandlung.

Krebsimmuntherapie – zusammenfassendes Erklärvideo

Ist Immuntherapie ein zielgerichtetes Medikament?

Zielgerichtete Krebsmedikamente sind meist kleine Moleküle, die bestimmte genetische Veränderungen wie krebsbezogene Mutationen angreifen. Sie unterscheiden sich daher von Immuntherapien. Diese sollen das Immunsystem gegen Krebs aktivieren, während zielgerichtete Arzneimittel krebsfördernde genetische Veränderungen hemmen sollen.

Bei welchen Krebsarten wird Immuntherapie eingesetzt?

Die seit 2011 als Krebstherapie verwendeten «Immuncheckpoint-Inhibitoren» wurden für die unten aufgeführten Krebsindikationen von der FDA (US-amerikanische Arzneimittelbehörde) zugelassen und in Behandlungsleitlinien aufgenommen.

HINWEIS: Als wichtige Entwicklung wurde am 8. Februar 2022 Opdivo (Nivolumab)als Zweitlinientherapie bei fortgeschrittenem nichtkleinzelligem Lungenkrebsin die Kostenerstattung der SGK (Sozialversicherungsanstalt) aufgenommen. Damit wurde in unserem Land erstmals und als einziges ein Immuntherapeutikum bei Lungenkrebs für Patienten verfügbar, dessen Kosten die Anstalt trägt.

Die von der FDA zur Krebstherapie zugelassenen Immuntherapeutika der Klasse «Immuncheckpoint-Inhibitoren» sind:

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Weitere von der FDA zur Krebstherapie zugelassene Immuntherapiearten sind:

• Talimogene Laherparepvec (Imlygic): eine als Gentherapie entwickelte Immuntherapie gegen Melanome (Näheres unten).
• Sipuleucel-T (Provenge): ein personalisierter dendritischer Zellimpfstoff gegen Prostatakrebs. Nur in den USA verfügbar (Näheres unten).
• Lebende Krebsmedikamente aus CAR-T-Zellen: werden in den USA und Europa bei hämatologischen (aus Blut und Knochenmark stammenden) Krebsarten eingesetzt. Sie heißen auch adoptive Zelltherapien; weitere Informationen siehe dort.

Welche Nebenwirkungen hat Immuntherapie?

Dass Immuntherapien keine Nebenwirkungen hätten, stimmt nicht. Zwar verursachen sie weniger Nebenwirkungen als Chemotherapien, doch die übermäßige Immunaktivierung kann auch schwere, wenngleich meist leichte Nebenwirkungen auslösen (siehe Nebenwirkungen der Immuntherapie).

Allgemeine Merkmale der Immuntherapie-Nebenwirkungen:

• Sie entstehen, wenn das gegen Krebs aktivierte Immunsystem auch normale Körperteile schädigt.
• Im Allgemeinen sind Häufigkeit und Schwere der Nebenwirkungen von Anti-CTLA-4-monoklonalen Antikörpern (etwa Yervoy mit Ipilimumab) höher als bei Anti-PD-1- oder Anti-PD-L1- Immuntherapien (etwa Opdivo, Keytruda, Imfinzi, Tecentriq und Bavencio).
• Bei kombinierten Immuntherapien treten Nebenwirkungen häufiger und schwerer auf als bei Einzelwirkstoffen (Monotherapien). 
• Sie können fast alle Organsysteme betreffen. Am häufigsten Haut, Darm, endokrines System (Hormonsystem) und Lunge; seltener Herz-Kreislauf-System, Knochenmark, Nieren, Nervensystem und Augen.
• Während der Immuntherapie sind Nebenwirkungen meist leicht (Grad 1. und 2.), können aber anders als bei Chemotherapie manchmal monatelang anhalten.
• Am häufigsten sind Mundgeschwüre (Mukositis), Durchfall, Hautallergien und grippeähnliche Beschwerden (Müdigkeit, Fieber, Schüttelfrost, Schwäche, Übelkeit, Erbrechen und Ausschlag).

Wie lange dauert eine Immuntherapie?

Bei Krebs werden häufig Immuntherapeutika der Klasse «Immuncheckpoint-Inhibitoren» verwendet. Sie haben die Struktur monoklonaler Antikörper und werden intravenös als Infusion gegeben. Eine Gabe dauert 30-60 dk. Je nach Arzneimittel erfolgt sie alle 14 oder 21 Tage. Die gesamte Immuntherapie dauert so lange an, wie der Patient weiterhin anspricht; im Allgemeinen wird sie bis zu 2 Jahre durchgeführt. Bei nicht tolerierbaren Nebenwirkungen oder Progression (Fortschreiten) des Krebses wird sie beendet.

In den letzten Jahren wurden auch Dosierungen alle 4 Wochen (Opdivo) und alle 6 Wochen (Keytruda) von der FDA zugelassen.

Gibt es eine natürliche Immuntherapie?

Heute nachweislich wirksame Immuntherapien sind im Labor hergestellte monoklonale Antikörper oder gentechnisch entwickelte biotechnologische Arzneimittel. Eine immuntherapeutische Wirkung natürlich vorkommender pflanzlicher Produkte (Phytotherapie) ist nicht belegt. Neben Medikamenten gibt es zwei unterstützende Ansätze für das Immunsystem: Bewegung und gesunde Ernährung.

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Welche Krankenhäuser in der Türkei bieten Immuntherapie an?

In der Türkei wird Immuntherapie in allen Krankenhäusern mit medizinischen Onkologen und aktivem Chemotherapiezentrum durchgeführt. Sie wird jedoch nicht bei jeder Krebsart und in jeder Situation eingesetzt. Außerdem erstattet die SGK (Sozialversicherungsanstalt) sie in unserem Land nur bei wenigen Krebsarten.

Eine Zulassung durch das türkische Gesundheitsministerium ist nicht dasselbe wie Kostenerstattung durch die dem Ministerium für Familie, Arbeit und soziale Dienste unterstehende Sozialversicherungsanstalt (SGK). Ein Arzneimittel kann für eine Krankheit zugelassen, aber noch nicht erstattungsfähig sein. Bei Immuntherapien als neuer Generation von Krebsmedikamenten sehen wir dies häufig.

In unserem Land werden Immuncheckpoint-Inhibitoren als neue Immuntherapien nur bei folgenden 4 Krebsarten von der SGK erstattet:

• Behandlung des malignen Melanoms
• Behandlung des klassischen Hodgkin-Lymphoms
• Behandlung von Nierenkrebs
• Behandlung von Lungenkrebs

Vom Gesundheitsministerium sind Immuncheckpoint-Inhibitoren hingegen für folgende Situationen zugelassen:

• Adjuvante Melanomtherapie
• Behandlung des fortgeschrittenen Melanoms
• Behandlung von fortgeschrittenem Nierenkrebs
• Behandlung des klassischen Hodgkin-Lymphoms
• Behandlung von fortgeschrittenem nichtkleinzelligem Lungenkrebs
• Erhaltungstherapie bei nichtkleinzelligem Lungenkrebs im Stadium IIIB
• Behandlung von fortgeschrittenem kleinzelligem Lungenkrebs
• Behandlung von fortgeschrittenem Plattenepithelkrebs im Kopf-Hals-Bereich
• Behandlung von metastasiertem kolorektalem Krebs mit hoher Mikrosatelliteninstabilität (MSI-H) oder Mismatch-Reparaturdefizienz (dMMR)
• Behandlung erwachsener Patienten mit metastasiertem Merkelzellkarzinom (MHK)
• Als Monotherapie zur Erhaltung bei Erwachsenen mit nicht resezierbarem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Tumor nach platinbasierter Chemotherapie der 1. Linie, wenn die Krankheit nicht fortgeschritten ist und ein PD-L1-positives Urothelkarzinom (ÜK) vorliegt (Bavencio mit Avelumab)

Bisher haben wir die häufigsten Fragen zur Krebsimmuntherapie kurz beantwortet. Im Folgenden erläutern wir die verschiedenen Arten ausführlich.

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Einführung in die Krebsimmuntherapie – ausführliche Darstellung

Der Begriff Immuncheckpoints wird vielerorts unterschiedlich verwendet:

• Inhibitoren / Regulatoren der Kontrollpunkte des Immunsystems
• Immuncheckpoint-Inhibitoren
• Krebsimmuntherapie

Wie im Folgenden gezeigt, umfasst Krebsimmuntherapie mindestens 8 Bereiche; heute denkt man dabei jedoch zuerst an Immuncheckpoint-Regulatoren. Diese Arzneimittel hemmen die Funktion der Zelloberflächenmoleküle PD-1, PD-L1 und CTLA4 und aktivieren so Immunzellen.

Ziel der Krebsimmuntherapie ist es, das Immunsystem zur Krebsbekämpfung anzuregen, zu stärken und neu zu regulieren.

Obwohl Immuntherapeutika recht neu sind, ist die Idee, Krebs durch Aktivierung der Immunabwehr zu behandeln, sehr alt und war tatsächlich die erste nichtchirurgische Krebsbehandlung; sie wurde vor Chemo- und Strahlentherapie entdeckt.

Fast 100 Jahre lang zielte die Krebsforschung auf direkt krebszelltötende Methoden. Dabei wurde die Kraft eines der wichtigsten Selbstschutzmechanismen des Körpers, nämlich die Kraft des Immunsystems nicht verstanden oder seine unzureichende Funktion der Stärke der Krebszellen zugeschrieben.

Unser Immunsystem ist ein zweischneidiges Schwert. Bei übermäßiger, unkontrollierter Aktivität entstehen Erkrankungen mit Organschäden, die man als Immunüberschuss bezeichnen kann. Bei unzureichender Aktivität drohen hingegen Infektionen bis hin zu erhöhter Krebsanfälligkeit.

Kurze Geschichte der Krebsimmuntherapie

Vor 126 Jahren beobachtete der New Yorker Chirurg William Coleybei einem Patienten mit fortgeschrittenem Krebs einen Tumorrückgang nach einer fieberhaften Infektion. Er vermutete einen Zusammenhang mit der bakteriellen Infektion und injizierte einem anderen Patienten lebende Bakterien. Der Versuch gelang; der Patient lebte weitere 26 Jahre bis zu seinem Tod aus anderer Ursache. Coley forschte weiter an der Bakterienanwendung. Er und andere Ärzte berichteten, damit über 1000 Patienten behandelt zu haben. Die zur Krebsbehandlung durch fieberhafte Infektion eingesetzten Coley-Toxineheißen auch gemischter bakterieller Krebsimpfstoff. Coleys erster Versuch war erfolgreich, spätere Versuche verliefen jedoch nicht immer erfreulich.

Niemand wusste, wie Coley-Toxine beziehungsweise fieberhafte Infektionen wirkten oder warum sie manchmal wirkten und manchmal nicht. Selbst Coley konnte es nicht erklären. Später verstand man, dass sie durch fieberhafte Infektion verschiedene Mechanismen zur Aktivierung und Regulierung des Immunsystems auslösten. Ähnlich wie heutige Immuntherapien, aber über andere Mechanismen.

100 Jahre später ging es weiter ...

Mit Entwicklung der Strahlentherapie Anfang der 1900er und später der Chemotherapie gerieten Coleys Toxine in deren Schatten. Bis Prof. James Allison in den 1990ern, der die Hoffnung auf immunvermittelte Krebsmedikamente nicht aufgab. Allison interessierte sich für das besondere biologische Molekül CTLA-4 . Er und seine Kollegen zeigten, dass dieses Molekül auf T-Zellen, den wichtigsten Immunzellen, deren Aktivität bremst (inhibiert) und dadurch das Immunsystem gegenüber Krebs zum Schweigen bringt . Die Schlüsselrolle der T-Zellen bei der Organisation von Immunangriffen war bekannt. Man fragte sich, ob das Aufheben dieser Hemmungzur Krebsbehandlung nützen könnte, und prüfte es in Mausmodellen. In einer Publikation aus 1996 zeigten Jim Allison, Max Krummel und Dana Leach, dass die Blockade der CTLA-4-Aktivierung durch einen Antikörper das Tumorwachstum bei Mäusen beseitigen konnte. 

Diese Studie inspirierte die als Immuncheckpoint-Regulatoren bekannten bahnbrechenden Krebsmedikamente. Danach erwies sich der CTLA-4-blockierende Antikörper Ipilimumab (Handelsname Yervoy) bei Patienten mit fortgeschrittenem (4.) Stadium des sehr aggressiven Hautkrebses malignes Melanom als wirksam und rettete Tausenden das Leben.

Nach diesem Fortschritt suchte man weitere Wege, Immuncheckpoints zur Aktivierung der Abwehr zu nutzen, und testete gefundene Moleküle bei vielen Krebsarten. Studien Anfang der 2000er zeigten, dass Krebs neben CTLA-4 auch die Zelloberflächenmoleküle PD-1 und PD-L1 nutzt, um der Immunabwehr zu entgehen.

PD-1 findet sich nur auf Immunzellen. Bindet es an seine stimulierenden Moleküle (Liganden), werden die Immunzellen und damit das Immunsystem inaktiv. Um die Bindung von PD-1 an seine stimulierenden Moleküle zu verhindern, stehen derzeit 3 Immuntherapeutika im Einsatz: Nivolumab (Handelsname Opdivo), Pembrolizumab (Keytruda) und Cemiplimab (Libtayo).

PD-L1 ist ein stimulierendes Proteinmolekül auf manchen Immunzellen und Krebszellen. Bei Bindung an den PD-1-Rezeptor inaktiviert es die Immunzelle. Tumoren mit hoher PD-L1-Dichte auf ihrer Zelloberfläche, sogenannte PD-L1-positive Tumoren, sind aggressiver, sprechen aber besser auf Immuntherapeutika an. Die derzeit von der FDA zugelassenen Arzneimittel, die die Bindung von PD-L1 an PD-1 verhindern, sind Atezolizumab (Tecentriq), Avelumab (Bevancio) und Durvalumab(Imfizni).

Welche Arten der Krebsimmuntherapie gibt es?

Bei «Krebsimmuntherapie» denkt man heute zuerst an die ausführlich beschriebenen Immuncheckpoint-Inhibitoren. Es gibt jedoch verschiedene Arten. Auch die im Folgenden erläuterten Krebsimpfstoffe und lebenden Arzneimittel wie CAR-T gehören dazu. Betrachten wir die Formen der Krebsimmuntherapie als besonders dynamisches Feld der Krebsmedizin:

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1. Nicht krankheitsspezifische Immunaktivatoren

Die ersten modernen Immuntherapien waren von Coley-Toxinen inspiriert und sollten die Immunantwort gegen alle Arten von Krankheitserregern und Krebs stärken. Das erzeugte eine nicht krankheitsspezifische Immunantwort. Solche unspezifischen Immuntherapien helfen weiterhin bei manchen Krebsarten.

BCG-Impfung

Das erste moderne Immuntherapeutikum ist BCG, eine abgeschwächte Form des Tuberkulosebakteriums (Bacillus Calmette-Guérin). Im 20. Jahrhundert wurde BCG gegen Tuberkulose geimpft. Ende der 1950er begann die Erprobung bei Krebs. Trotz jahrzehntelanger Untersuchungen bei vielen Krebsarten war es bis 1990 nur bei frühem Blasenkrebs mit hohem Rückfallrisiko zugelassen und ist weiterhin eine der Hauptbehandlungen dieser Krebsart.

Zytokine

Zytokine sind Kommunikationsmoleküle zwischen Immunzellen. Sie werden als nicht krankheitsspezifische Immuntherapeutika eingesetzt.

Sie fördern auf vielen Wegen die Tumorerkennung durch die Immunabwehr. Die bekanntesten, Tumornekrosefaktor alpha (TNFα) und Interferon alpha (IFNα), wirken direkt auf Krebszellen, indem sie Zellsuizid und Wachstumsstillstand auslösen. Interleukin-2 (IL-2) und GM-CSF aktivieren natürliche Killerzellen (natural killer = NK), T-Zellen und dendritische Zellen.

Von diesen Molekülen wird IL-2 beim malignen Melanom und bei Nierenkrebs eingesetzt. INFα wird bei Melanom, chronischer myeloischer Leukämie, Haarzellleukämie, follikulärem Non-Hodgkin-Lymphom und Kaposi-Sarkom eingesetzt.

Adjuvanzien

Auch Adjuvanzien sind unspezifische Immunstimulatoren und werden häufig mit Impfstoffen verabreicht, um eine stärkere Immunantwort zu erzielen.

Häufig verwendete Adjuvanzien sind bakterielle Produkte und TLR-Agonisten (Toll-like receptor). Auch GM-CSF, das dendritische Zellen als wichtige Immunbestandteile stimuliert, wird oft als Krebsimpfstoff-Adjuvans eingesetzt.

2. Antikörper-Immuntherapien

Die bisher genannten Therapien stimulieren Immunzellen allgemein, ohne ein bestimmtes Antigen (spezifisches Proteinmolekül) anzugreifen. Die Therapien dieses Abschnitts heißen «spezifische Immuntherapien», da sie auf ein bestimmtes Antigen zielen.

Monoklonale Antikörper

Antikörper sind vom Immunsystem produzierte Proteine, die uns vor Krankheitserregern und Krebszellen schützen. Diese hochselektiven, gereinigten Moleküle können seit den 1970ern auch im Labor hergestellt werden und heißen monoklonale Antikörper .

Monoklonale Antikörper haben viele therapeutische Anwendungen.

• Sie können Signalmoleküle binden, die Krebszellen zum Wachstum und zur Vermehrung nutzen;
• Sie können an Krebszellen binden und deren Erkennung und Zerstörung durch Immunzellen vermitteln;
• Sie können das Komplementsystem aktivieren, das Tumorzellen zum Platzen bringt.

Bisher wurden etwa 20 monoklonale Antikörper von der FDA zur Krebsbehandlung zugelassen. Besonders häufig verwendet werden Trastuzumab (Brust- und Magenkrebs), Bevacizumab (viele Krebsarten, insbesondere Dickdarm, Gehirn, Eierstock, Gebärmutterhals und Lunge) sowie Rituximab(bestimmte Lymphome und Leukämien).

Herceptin (Wirkstoff Trastuzumab) gehört zu den ersten in der Onkologie verwendeten monoklonalen Antikörpern und hat die Geschichte des Brustkrebses verändert. Etwa %25-30 der Brusttumoren tragen übermäßig viele HER2-Rezeptoren auf ihrer Oberfläche, die Wachstum und Vermehrung steuern. Herceptin hemmt diesen wichtigen Wachstumsrezeptor und führt zum Zelltod.

Da monoklonale Antikörper sehr spezifische Ziele binden, haben sie relativ wenige Nebenwirkungen. Allerdings kann sich im Laufe der Zeit Resistenz gegen ihre Wirkung entwickeln.

Bispezifische Antikörper

Eine neue Form der Antikörpertherapie sind bispezifische Antikörper, gentechnisch entwickelte Moleküle, die zwei verschiedene Ziele binden. Diese Proteine entstehen physisch durch Verbindung zweier verschiedener monoklonaler Antikörper.

Die häufigste Form bispezifischer Antikörper sind gentechnisch hergestellte Produkte, die einerseits eine T-Zelle und andererseits eine Krebszelle binden, sogenannte bispezifische T-cell engagers (BiTEs) .

Ein FDA-zugelassenes BiTE ist Blinatumomab zur Behandlung der B-Zell-Leukämie. Es bindet einerseits CD3 auf der T-Zelle und andererseits CD19 auf der Tumorzelle.

3. Krebsimpfstoffe

Die Hauptursache krebsbedingter Todesfälle ist das «Besetzen» anderer Gewebe und Organe durch Krebszellen. Dies wird Metastasierung genannt. Nach neueren Untersuchungen sind Metastasen für 90 Prozent der Krebstodesfälle verantwortlich. Unzureichende Erfolge und Nebenwirkungen der Therapien bei metastasierten, also im vierten Stadium befindlichen Tumoren veranlassten Forscher, neue Behandlungen zu entwickeln. Krebsimpfstoffe gewannen in den letzten Jahren stark an Popularität, und viele Arzneimittelunternehmen intensivierten ihre Forschung. Man kann sie in zwei Gruppen einteilen:

Dies sind;

• Vorbeugende (prophylaktische)
• und behandelnde (therapeutische) Krebsimpfstoffe.

Vorbeugende (prophylaktische) Krebsimpfstoffe

Seit Anfang der 1900er ist bekannt, dass Viren Krebs verursachen können. Nach neuesten WHO-Berichten sind 15 Prozent der weltweiten Krebsfälle viralen Ursprungs. Die meisten virusbedingten Krebsfälle treten in wenig entwickelten und Entwicklungsländern auf, weil Impfprogramme nicht regelmäßig und notwendige Hygienebedingungen nicht umgesetzt werden. Der allgemeine Begriff für solche Viren ist Onkovirus .

Onkoviren infizieren Zellen, dringen ein und übernehmen deren Kontrolle, um sich zu vermehren. In unseren Zellen steuert bekanntlich das DNA- Molekül die grundlegenden Vorgänge. Viren integrieren ihre Erbinformation in die DNA befallener Zellen. Die genetisch veränderten Zellen teilen und vermehren sich unkontrolliert, wodurch Krebs entsteht. Wie später erläutert, hemmen manche Viren Tumorsuppressorgene, andere fügen Onkogene hinzu (wachstumsfördernde Gene). Die bisher identifizierten krebsauslösenden Viren und Krebsarten sind unten aufgeführt.

• Hepatitis-B- und -C-Viren: Leberkrebs
• Humane Papillomviren (HPV): Gebärmutterhals- und Gebärmutterkrebs
• Humanes T-lymphotropes Virus: T-Zell-Lymphom bei Erwachsenen
• Epstein-Barr-Virus: Burkitt-Lymphom, Hodgkin-Lymphom, Kehlkopfkrebs
• Kaposi-Sarkom-Virus: Muskelkrebs

Wichtig ist, dass diese Viren nur sehr selten Krebs verursachen. Untersuchungen zeigen auch, dass infizierte Menschen lebenslang ohne Krebs bleiben können.

Am intensivsten erforscht und durch Impfstoffe adressiert wurden zuletzt Hepatitisviren und humane Papillomviren (HPV). Hepatitisviren verursachen über chronische Hepatitis Leberkrebs. Jährlich werden 750.000 Fälle gemeldet, überwiegend in wenig entwickelten Ländern. Hepatitis B hat 3 Prozent der Weltbevölkerung infiziert und verursacht in wenig entwickelten Ländern ohne Impfprogramme 90 Prozent der Leberkrebsfälle.

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Das humane Papillomvirus (HPV) verursacht nachweislich Gebärmutterhalskrebs. Neuere Studien zeigen sogar, dass HPV für %99 der Zervixkarzinome verantwortlich ist. Es betrifft vor allem den Genitalbereich und wird meist sexuell übertragen. Die Viren verursachen dort Warzen oder abnormes Zellwachstum. Genitalwarzen gehören zu den wichtigsten sexuell übertragenen Infektionen. Sie lassen sich operativ und medikamentös behandeln, kehren aber bei vielen zurück. Wie verursacht HPV darüber hinaus Krebs? Durch den Kontrollverlust unserer Gene. Sehen wir uns diesen Mechanismus an;

Die Zellteilung ist vom Lebensbeginn bis zum Erwachsenenalter sehr schnell. Bei Erwachsenen teilen und vermehren sich Zellen nur zur Reparatur verletzter Gewebe, jedoch nicht alle Zelltypen. Nerven- und Muskelzellen können sich beispielsweise nicht erneuern. Das wichtigste die Zellteilung steuernde Gen ist p53, von Forschern «Wächter der Gene» genannt. p53 ist ein Tumorsuppressorgen. Bei genetischen Schäden stoppt es die Zellteilung, verhindert deren Weitergabe und startet Reparaturmechanismen. Gelingt die Reparatur nicht, leitet es den programmierten Zelltod ein. Daher ist p53 für Zellen sehr wichtig. Mutiert p53, beginnt unkontrolliertes Wachstum. Bei % 50 der menschlichen Krebsarten wurde p53 mutiert und damit inaktiv gefunden. Wie hängen HPV und p53 zusammen? HPV infiziert die Zelle und integriert seine Gene. Die dadurch entstehenden Virusproteine E6/E7 machen p53 funktionslos. Der Verlust der Zellkontrolle führt zu unkontrollierter Teilung.

Die 2006 von der US-Arzneimittelbehörde (FDA) zugelassenen Impfstoffe Gardasil und Cervarix ermöglichen Immunität gegen HPV. Gardasil wird für Menschen vor der Pubertät und nach Beginn eines aktiven Sexuallebens empfohlen. Bei bereits infizierten Menschen haben diese Impfstoffe keine Schutzwirkung. Gardasil ist in mehr als 120 Ländern zugelassen. Gebärmutterhalskrebsimpfstoffe werden auch in unserem Land verkauft. Neuere Studien berichten sinkende Gebärmutterhalskrebsraten in Ländern mit Impfprogrammen.

Therapeutische (behandelnde) Krebsimpfstoffe

Therapeutische Krebsimpfstoffe sollen Krebszellen durch starke Immunität gegen sie oder durch gentechnisch veränderte Viren töten. Vorbeugende Impfstoffe erzeugen dagegen Immunität gegen krebserzeugende Onkoviren.

Ein Grundprinzip therapeutischer Krebsimpfstoffe ist die Beseitigung von Krebszellen mithilfe von Viren. Diese heißen onkolytische Viren; «onkolytisch» bedeutet tumorzerstörend. Sie greifen nur Krebszellen an und zerstören sie. Das genetisch veränderte Virus schädigt normale Zellen beim Eindringen nicht, vermehrt sich aber in Krebszellen und bringt sie zum Platzen und Absterben.

Zuletzt wurden viele onkolytische Virusimpfstoffe entwickelt. Die meisten haben den Schritt aus klinischen Studien in die Routine noch nicht geschafft. Es gibt keinen einzigen solchen Impfstoff für alle Krebsarten. Unten stehen noch klinisch untersuchte, aber in naher Zukunft erwartete onkolytische Virusimpfstoffe.

• Talimogene laherparepvec (T-VEC, OncoVEX): von der FDA zur Behandlung des Hautkrebses Melanom zugelassen.
• Reolysin: Phase-3-Studien bei Kopf-Hals-Krebs laufen.
• dl1520 (ONYX-015): Phase-3-Studien bei Kopf-Hals-Krebs laufen.

Hauptbedenken sind die bisher nicht untersuchten Langzeitwirkungen. Neuere Studien geben jedoch Hoffnung. Viele zeigen, dass die Kombination mit Chemo- oder Strahlentherapie die Wirksamkeit erhöht.

Arten therapeutischer Krebsimpfstoffe:

Ganzzell-Tumorimpfstoffe

Dabei werden Krebszellen per Biopsie entnommen, isoliert und außerhalb des Körpers genetisch verändert. Vor der Rückinjektion werden sie durch Bestrahlung getötet, damit keine weiteren Tumoren entstehen. Ihre Oberflächenantigene aktivieren das Immunsystem. T-Zellen greifen dann Krebszellen mit diesen Antigenen an.

Ganzzellimpfstoffe können aus eigenen Tumorzellen des Patienten hergestellt werden und heißen dann personalisierte «autologe» Impfstoffe. Es lassen sich jedoch nicht immer ausreichend Zellen entnehmen. Deshalb können auch Tumorzellen anderer Patienten mit derselben Krebsart verwendet werden. Diese Impfstoffe heißen «allogen».

Dendritische Zellimpfstoffe

Dendritische Zellen sind weiße Blutkörperchen. Ihre Hauptaufgabe ist, durch Antigenproduktion die Immunabwehr gegen Infektionen zu aktivieren. Für dendritische Impfstoffe werden Krebszellen im Labor mit dendritischen Zellen gemischt. Durch Krebsantigene aktivierte dendritische Zellen werden zurückgegeben und helfen der Immunabwehr, Krebszellen zu erkennen und zu zerstören. Diese Impfstoffe sind personalisiert. Ein FDA-zugelassener Prostatakrebsimpfstoff ist Sipuluecel-T (Handelsname Provenge®) als Beispiel dieser Gruppe.

Onkolytische Virus- und DNA-Plasmid-Impfstoffe

Die Wirkung von Krebsimpfstoffen nimmt mit der Zeit ab, weil das Immunsystem zur normalen Aktivität zurückkehrt. Neuere Studien zeigen, dass DNA-haltige Impfstoffe es länger aktivieren, da sie eine kontinuierliche Antigenproduktion ermöglichen.

Die DNA ist bekanntlich die Steuerung der Zellen. In Krebszellen enthält sie die Erbinformation für krebszelleigene Proteine (Antigene). Diese DNA-Abschnitte enthalten mehrere zur Impfstoffherstellung geeignete Antigene. Im Labor wird DNA mit genetischer Information für Krebsantigene in den Patienten injiziert. Zellen bauen diese DNA ein und produzieren die Antigene, damit das Immunsystem die Krebszelle aktiv angreifen kann.

Der FDA-zugelassene Melanomimpfstoff Talimogene Laherparepvec (Handelsname Imlygic®) ist ein Beispiel dieser Gruppe.

Antigen- / Peptidimpfstoffe

Antigenimpfstoffe sollen mit bestimmten Proteinen oder Proteinteilen auf Krebszellen die Immunabwehr aktivieren. Krebsantigene werden mit Molekülen gemischt, die die Impfstoffwirkung verbessern: Adjuvanzien. Sie helfen, Zellen als fremd zu erkennen und eine Immunantwort auszulösen. Ein Beispiel sind Zytokine (Interleukin 2).

Der als kubanischer Impfstoff bekannte CimaVax-EGF gehört ebenfalls dazu. Das Molekül EGF (ein Peptidantigen) wird mit Adjuvanzien angereichert und injiziert. Antigenpräsentierende Zellen und antikörperproduzierende B-Zellen sollen eine Immunantwort auslösen. EGF bindet an seinen Rezeptor EGFR, der besonders auf bestimmten Krebszellen stark vertreten ist. Die impfbedingt entstehenden Antikörper sollen EGF binden und verhindern, dass der EGFR-Rezeptor der Krebszelle Wachstums- und Vermehrungssignale gibt.

Manche Peptidimpfstoffe erzeugen Immunantworten nur gegen eine bestimmte Krebsart. Neuere Forschung untersucht schnellere Antigenerkennung und die Bündelung mehrerer Antigene in einem Impfstoff.

Antiidiotyp-Impfstoffe

Antiidiotyp-Antikörper werden zur Nachahmung eines bestimmten Antigens hergestellt. Manche krebsspezifischen Oberflächenantigene, etwa Glykolipide, werden vom Immunsystem nicht erkannt. Um sie sichtbar zu machen, erprobt man im Labor hergestellte, diese Strukturen nachahmende Antiidiotyp-Antikörper als Krebsimpfstoffe. Sie aktivieren das Immunsystem zur Antikörperproduktion gegen Krebszellen. Anders gesagt wirken sie als Krebszellantigene. Nach der Injektion ermöglichen sie die Erkennung der Antigene auf Krebszellen.

Wissenschaftliche Kritik an den kubanischen Impfstoffen

Es ist wichtig zu betonen, dass CimaVax und Vaxira keine Heilung von Lungenkrebs versprechen. Auch die Hersteller heben das ausdrücklich hervor.

• Sie greifen nicht direkt die Krebszelle an, sondern EGF und NeuGcGM3, welche Wachstum, Vermehrung und Metastasierung unterstützen. Hauptziel ist daher, Lungenkrebs zu einer «chronischen Krankheit» zu machen.
• Die Immunantwort erfolgt über Antikörper, nicht über die zentralen Immunzellen T-Zellen, NK-Zellen und Makrophagen; deshalb ist der Nutzen recht kurz und die Immunogenität schwach. Nichtkleinzelliger Lungenkrebs besitzt zudem viele Antigene, weshalb der gegen nur eines gerichtete Impfstoff wenig wirkt. Das Tumormikroumfeld ist bei Lungenkrebs besonders bedeutsam. Dessen verschiedene Zellen unterdrücken die Immunabwehr und schwächen so die Wirkung immunaktivierender Krebsimpfstoffe.
• Viele für Lungenkrebs entwickelte Impfstoffe wurden daher wegen geringer Erfolge in klinischen Studien zurückgezogen.

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4. Immuncheckpoint-Blockade

Neue Bremsmechanismen wurden identifiziert, deren Blockade ein geschwächtes oder den Krebs nicht erkennendes Immunsystem aktivieren kann. Der erste war CTLA-4. Die Blockade von CTLA-4 verkleinerte zunächst bei Melanompatienten Tumoren über die Immunabwehr.

Später wurden die weiteren immunwirksamen Moleküle PD-1 und PD-L1 entdeckt und entsprechende Arzneimittel entwickelt. PD-1 heißt auch programmiertes Zelltodprotein und ist ein Rezeptor auf Immunzellen. Die von Krebszellen freigesetzten Proteinliganden PD-L1 und PD-L2 binden daran und aktivieren die Bremse der Immunabwehr gegen Krebs. Pembrolizumab und Nivolumab binden an diese Proteinstrukturen und verhindern die Bremswirkung. Die freigesetzten Immunzellen beginnen, Krebs zu erkennen und zu zerstören.

5. Zelltherapien

Modifizierte tumorinfiltrierende Lymphozyten

Beim adoptiven T-Zell-Transfer sollen eigene T-Zellen Krebs bekämpfen. Sie werden isoliert und mit genetischen Techniken gegen Krebszellen aktiviert. Anschließend werden die modifizierten Zellen zurückgegeben, um das Immunsystem zu aktivieren.

CAR-T-Zellen

Eine weitere neue Strategie ist die Therapie mit chimären Antigenrezeptor-T-Zellen (CAR). Dabei werden T-Zellen gesammelt, im Labor umprogrammiert und zurückgegeben. Sie produzieren bestimmte Proteine, die Krebszellen leicht finden und angreifen. Erste Ergebnisse zeigen möglichen Nutzen bei verschiedenen schwer behandelbaren Blutkrebsarten (Leukämien). Beispielsweise werden gegen CD-19 gerichtete CAR-T-Zellen so programmiert, dass sie bösartige B-Zellen mit CD19 auf der Oberfläche angreifen.

In einer Studie mit Erwachsenen und Kindern mit rezidivierter ALL erreichten von 30 Patienten 27 nach der neuen Therapie eine vollständige Remission (völliges Verschwinden der Krankheitszeichen), die lange anhielt, nämlich 2 Jahre. Insgesamt lebten 78% der mit CAR-T-Zellen behandelten Patienten 6 Monate.

In einer weiteren Studie sprachen von 15 Patienten mit chemotherapieresistentem diffusem großzelligem B-Zell-Lymphom (DLBCL) und anderen Blutkrebsarten 12 auf gegen CD-19 gerichtete CART-T-Zellen an; bei 8 verschwand der Krebs vollständig.

Die CAR-T-Zelltherapie dürfte künftig wesentlich breiter eingesetzt werden. Dafür werden neben T-Zellen auch NK-Zellen und Makrophagen untersucht.

6. Photoimmuntherapien

Photoimmuntherapie nutzt infrarotes Licht und soll ausschließlich Krebszellen schnell zerstören, ohne gesunde Zellen zu schädigen.

Forscher entwickelten Moleküle, die Licht einer bestimmten Wellenlänge absorbieren und an monoklonale Antikörper gekoppelt sind, welche krebsspezifische Rezeptoren erkennen. Bindet ein solches Molekül an den Zielrezeptor auf der Krebszelle, wird der lichtabsorbierende Abschnitt an seinem Ende aktiv. Ausführliche Informationen zur Photoimmuntherapie erhalten Sie, wenn Sie hier klicken.

7. Hyperthermie

Um als natürliche Immunantwort Fieber zu erzeugen, werden Hyperthermieverfahren, insbesondere Ganzkörperhyperthermie, eingesetzt. Dabei richten sich hautschonende, tiefenwirksame wassergefilterte Infrarot-A-Lampen direkt auf Bauch und Rumpf. Da Studien 39 °C – 40 °C als günstigste Temperatur zur Immunaktivierung zeigen, beträgt die Zieltemperatur in der Krebstherapie, auch «moderate» Ganzkörperhyperthermie genannt, 39 °C – 40 °C. Je nach Körperreaktion und Zeit bis zur Zieltemperatur dauert die Behandlung durchschnittlich etwa 4 Stunden.

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8. Kombinationen: Die Zukunft der Krebsimmuntherapie

Der vielleicht größte Vorteil der Immuntherapie ist, dass sie das Immunsystem statt des Tumors angreift. Tumoren entwickeln sehr schnell neue Mutationen und können gegen klassische Therapien wie Chemotherapie resistent werden. Chemotherapie kann in der Erstlinie, also der ersten Behandlungsrunde, fast alle Krebszellen vernichten; meist bleiben jedoch wenige zurück. Diese sind die Hauptquelle für Rückfälle und Arzneimittelresistenz.

Das Immunsystem kann sich dagegen mit dem Tumor entwickeln und an dessen Veränderungen anpassen. Bei einer neuen Mutation können neue krebsspezifische T-Zellen entstehen. Daher verspricht Immuntherapie langfristigere, stabile und potenziell vollständig heilende Behandlungen. Beispielsweise leben einige der ersten mit CTLA-4-Checkpoint-Inhibitoren behandelten Patienten mit dem Hautkrebs malignes Melanom seit über 10 Jahren ohne Krankheitszeichen.

Der Anteil profitierender Patienten ist jedoch bei vielen Krebsarten besonders bei alleiniger Anwendung noch unzureichend. Hier kommen kombinierte Immuntherapien ins Spiel.

Eine weitere starke Option ist die Kombination mit klassischen Krebstherapien wie Chemo- und Strahlentherapie. Diese können durch Freisetzung von Proteinen, die dem Immunsystem die Tumorerkennung erleichtern, die Tumorantigenitäterhöhen und die Immuntherapie ergänzen. Durch Chemo- oder Strahlentherapie getötete Tumorzellen setzen ihr Erbgut frei, das Immunzellen beseitigen. Das könnte ein guter Weg sein, die Antigenpräsentation auszulösen.

Manche Wissenschaftler betrachten sogar jede erfolgreiche Krebstherapie als Immuntherapie. Gemeint ist: Chemo- oder Strahlentherapie versuchen den Krebs vollständig zu zerstören, doch die verbliebenen Zellen beseitigt hauptsächlich das aktivierte Immunsystem und verhindert damit einen Rückfall.

Fazit

Zusammenfassend wird immer deutlicher, dass Immuntherapie ein wirkungsvoller und vielversprechender Weg zur Krebsbehandlung ist. Dennoch können Resistenzen entstehen; nicht jede Krebsart profitiert deutlich, und die Wirkung unterscheidet sich zwischen Personen. Kombinationen und neue Ansätze wie Gentherapie können helfen, diese Probleme zu überwinden. Außerdem sind Immuntherapien, besonders Checkpoint-Inhibitoren, derzeit sehr teuer. Wir hoffen auf Einigung zwischen Regierungen und Arzneimittelunternehmen, damit Immuntherapien bei mehr Patienten und Krebsarten geprüft und ihr wahres Potenzial aufgezeigt werden.