Chemotherapie und zielgerichtete Arzneimittel

Chemotherapie, manchmal kurz «Chemo», ist eine Krebsbehandlung mit Arzneimitteln, die Krebszellen töten.

Schnelles Wachstum und Vermehrung sind Merkmale von Krebszellen. Chemotherapie stoppt oder verlangsamt beides. Sie kann aber auch schnell wachsende normale Zellen schädigen und dadurch Nebenwirkungen wie Durchfall oder Haarausfall verursachen.

Chemotherapie und darüber hinaus: zielgerichtete Arzneimittel

Zielgerichtete Therapien entstanden durch das molekulare Verständnis der Krebszelle und ihrer intrazellulären Wachstumssignalwege sowie die erfolgreiche Blockade der auslösenden Signale durch verschiedene Medikamente innerhalb und außerhalb der Zelle. Besonders bemerkenswerte Erfolge wurden beim Adenokarzinom der Lunge erzielt. Gegen all diese Schritte entwickelte Behandlungen nennen wir «zielgerichtete Therapien».

Die grundlegende Ursache der bei der Krebsentstehung (Karzinogenese) unkontrolliertes Wachstum fördernden Signalwege sind genetische Mutationen.

Ihre Identifikation ist entscheidend dafür, welche Behandlung welchem Patienten nützt.

Mit besserem Verständnis der molekularen Wege und ihrer abnormen Veränderungen (Mutationen) steigt die Zahl mutationsspezifischer zielgerichteter Arzneimittel. Diese haben bei metastasierten Erkrankungen Überlebenszeit und Lebensqualität verbessert. Die mit Chemotherapie begrenzte Überlebenszeit verlängert sich bei geeigneten Patienten dadurch erheblich.

Diese besonderen molekularen Veränderungen werden durch Analyse der Tumor-DNA nachgewiesen. Mutationen und damit die Eignung zielgerichteter Arzneimittel lassen sich bei Krebspatienten auf zwei Wegen bestimmen. Erstens durch molekulare Tests im per Biopsie entnommenen Tumorgewebe . Zweitens durch in den letzten Jahren zunehmend zuverlässige und verbreitete Flüssigbiopsien (Liquid Biopsies). Dabei genügt statt einer Gewebebiopsie eine Blutprobe. Zirkulierende Tumor-DNA wird auf Mutationen untersucht, die für zielgerichtete Therapien geeignet sind. Flüssigbiopsien verhindern erneute Biopsien besonders bei bereits biopsierten Patienten ohne ausreichend verbleibendes Gewebe.

Wer nach diesen Mutationsanalysen nicht für zielgerichtete Therapie geeignet ist, erhält bevorzugt Chemotherapie. Ein weiterer wichtiger Fortschritt gelang in den letzten Jahren bei den Immuntherapien . Arzneimittel, die eine Art Unempfindlichkeit oder Blindheit der Abwehr gegenüber Krebszellen aufheben, sorgten nach 2012 für Begeisterung und wurden nach erfolgreichen Ergebnissen von der US-Arzneimittelbehörde (FDA) zur Behandlung von malignem Melanom, nichtkleinzelligem Lungenkrebs, Nierenkrebs, Hodgkin-Lymphom, Kopf-Hals-Krebs und Blasenkrebs zugelassen. Derzeit werden sie nach einer ersten Chemotherapie empfohlen, wenn das Ansprechen unzureichend ist oder die Krankheit danach trotz anfänglichen Ansprechens fortschreitet. Der Erstlinieneinsatz bei neu diagnostizierten Patienten wird noch untersucht. Erste Studien zur alleinigen Anwendung oder Kombination mit Chemotherapie wurden veröffentlicht und als vielversprechend bewertet.

Ihr größter Nachteil sind die sehr hohen Kosten. Viele Länder konnten sie wegen des Preises und der befürchteten Belastung ihrer Volkswirtschaften nicht in die Kostenerstattung aufnehmen.

Krebs unterscheidet sich nicht nur zwischen Arten: Selbst dieselbe Krebsart variiert zwischen einzelnen Menschen. Belastbarkeit gegenüber Therapien und Begleiterkrankungen sind verschieden. Besonders die wachsende Auswahl, Unterschiede der Tumortypen und individuelle Unterschiede führten zu gezielter Auswahl und Entwicklung personalisierter Krebstherapien.

Die Abbildung zeigt von der US-Arzneimittelbehörde (FDA) zugelassene zielgerichtete Krebsmedikamente. Auffällig ist, dass viele erst 2010 oder später zugelassen wurden. Dies zeigt erneut die zunehmende Geschwindigkeit medizinischer Fortschritte. (Hinweis: Jedes Land hat eigene Zulassungs-, Genehmigungs- und Erstattungsverfahren für neue Medikamente; weltweit führend ist hier die FDA.)

Geschichte zum besseren Verständnis von Chemotherapie und Krebs

Krebs begleitet uns heute wie schon vor Tausenden, sogar Millionen Jahren. In einer am 5. Juli 2016 in Nature veröffentlichten Studie wurde ein Tumor in einem Dinosaurierfossil entdeckt, der erste bekannte Krebsfall (vor etwa 70-80 Millionen Jahren). Der erste menschliche Krebs ist ein etwa 1.6 Millionen Jahre alter Knochenkrebs. Heute wird Krebs jedoch als Krankheit der modernen Welt diskutiert und als größere Bedrohung als früher gesehen. Kürzere damalige Lebenserwartung und begrenzte schriftliche Statistiken erschweren ein eindeutiges Urteil.

Da Krebs älter als die Menschheitsgeschichte ist, müssen auch Behandlungsversuche eine beachtliche Geschichte haben. Operatives Herausschneiden oberflächlicher Tumoren oder Verödung (Hyperthermie) reichen etwa 5 Tausend Jahre zurück.

Pflanzenprodukte und Chemikalien wie Kupfer, Blei, Schwefel oder Arsen zur Krebstherapie können als primitivste, wenig wirksame und noch nicht ausgereifte Chemotherapieformen gelten.

Mit europäischen Chirurgen des 17. Jahrhunderts war Krebs nicht länger etwas Unantastbares. «Hämatologie» wurde erstmals 1743 von Thomas Schwenke verwendet. Blutzellen wurden Ende des 17. und im 18. Jahrhundert beschrieben: Erythrozyten von Anton von Leeuwenhoek (1632-1723) im Jahr 1674, Leukozyten von Joseph Lieutaud (1703-1780) im Jahr 1749, Lymphozyten von William Hewson (1739-1774) im Jahr 1774.

Die Ergebnisse jener Forscher sind bemerkenswert, da Mikroskope damals noch nicht genutzt wurden. Das 1590 von Zaharias Jansen erfundene Mikroskop wurde 1611 durch Kepler, 1684 durch Chistiaan Huygens und später durch Ernst Abbe (1804-1903) weiterentwickelt und erst Anfang des 19. Jahrhunderts von wenigen Ärzten genutzt. Bis dahin glaubte man, Krankheiten entstünden durch veränderte Konsistenz und Elastizität fester Organe (Solidarpathologie) oder Ungleichgewichte der Körpersäfte (Humoralpathologie). Die Vorstellung, neoplastisch vermehrte Blutzellen infiltrierten Knochenmark und Gewebe und verursachten Leukämie, gab es noch nicht.

In England stellte die Society for Investigating the Nature and Cure of Cancer 1802 Fragen wie: «Was sind diagnostische Krebszeichen?», «Was verursacht Krebs?», «Ist Krebs eine primäre Krankheit oder entsteht er aus anderen Krankheiten?» und «Ist Krebs erblich?».

Die Isolation krebserzeugender Kohlenwasserstoffe aus Tabakrauch 1950, das hohe Mund- und Speiseröhrenkrebsrisiko bei indischen Betelkauern und der Zusammenhang zwischen geräuchertem Fisch und Magenkrebs in Japan zeigten den Einfluss der Lebensgewohnheiten auf die Krebsentstehung.

Ein typisches Krebsmerkmal ist die zunehmende Häufigkeit mit dem Alter. Die Beobachtung als überwiegende Alterskrankheit reicht bis Hippokrates (geb. 460 v. Chr., Kos – gest. 370 v. Chr., Larissa) zurück. Längere Lebenserwartung und bessere Lebensbedingungen erklären den Anstieg der Häufigkeit.

Entdeckung der Chemotherapie

Ein Wendepunkt der Krebsgeschichte ist die Entdeckung moderner Chemotherapien. In den 1950ern berichtete die Presse über wirksame Pflanzen gegen Krebs. Interessanterweise wird Pflanzenkrebstherapie auch heute wie eine neue Idee populär diskutiert. Das synthetisch hergestellte Antibiotikum Puromycin erwies sich in Tierexperimenten als wirksam gegen Brustkrebs (1954).

Lissauer zeigte 1865, dass das erstmals von Thomas Fowler 1786 gegen Fieber und Kopfschmerzen eingesetzte Arsen (%1 Arsenic trioxide: Fowler-Lösung) bei manchen chronischen Leukämien(einer Blutkrebsart) nützlich war. Nach Behandlung schrumpfte die Milz, Leukozyten sanken und die Anämie besserte sich. Dies gilt als erster Schritt der zytotoxischen Therapie.

Chemotherapien sind zytotoxische, also zelltötende Arzneimittel. Sie sollen Zellwachstum und -vermehrung stoppen. Krebszellen wachsen und vermehren sich meist schnell, weshalb Chemotherapeutika wirksam sind.

Die Behandlung chronischer Leukämien mit Arsen dauerte bis zum Einsatz der Strahlentherapieim Jahr 1903. Acht Jahre nach William Roentgens Entdeckung der Röntgenstrahlen 1895 setzte Nicholas Senn (1903) sie zur Leukämietherapie ein.

Die bei Leukämie und vielen Krebsarten eingesetzte Chemotherapie wurde Anfang der 1940er entdeckt

Im Zweiten Weltkrieg sank ein Schiff mit 100 Tonnen Senfgas. Dr. Alexander fand bei seiner Untersuchung (1943) Leukopenie (verminderte weiße Blutkörperchen) bei Soldaten. Im selben Jahr zeigten Dougerty und White eine Lymphopenie durch Steroide. Diese Beobachtungen ebneten den Weg dafür, den Senfgasbestandteil Stickstofflostbei der Lymphom- Therapie erfolgreich zu erproben.

Kurz nach Stickstofflost wurde Aminopterin entdeckt, das vollständige Remissionen bei akuten kindlichen Leukämien ermöglichen konnte und gegen das für Zellteilung wichtige Vitamin Folsäure wirkte. Es hemmt eine entscheidende chemische Substanz für die DNA-Verdopplung und ist Vorläufer des heute häufig eingesetzten Methotrexats. Ob bei Blutkrebs erfolgreiche Chemotherapien auch gegen solide Organtumoren wirken, wurde rasch gefragt und in den 1950ern untersucht. Beispielsweise; Cisplatin als Platinanalogon brachte bei hoch tödlichem Hodenkrebs besonders in frühen Stadien nahezu %100 Heilung. Neue Medikamente wurden entdeckt, die Zellwachstum und -vermehrung auf verschiedenen Stufen hemmen. So begann die Ära der Chemotherapie in der Krebsbehandlung .

Die Fortschritte der Chemotherapie lassen sich in drei Zeiträume unterteilen:

1. Zeitraum 1946-1960: Meist experimentell wurde die Monochemotherapie entwickelt, wirksame neue Arzneimittel wurden gefunden und Toxizität, Leistungsfähigkeit sowie optimale verträgliche Dosierungen bestimmt.
2. Zeitraum 1960-1970: Das Wissen um Zellkinetik wuchs, kinetische Konzepte gingen in die klinische Chemotherapie ein. Erste Fortschritte bei Kombinationstherapien und deutlich mehr bedeutende Leukämieerfolge folgten.
3. Zeitraum seit 1970 bis heute: Das Konzept kombinierter Chemotherapie entwickelte sich. Operation, Strahlentherapie und Chemotherapie arbeiteten enger zusammen. Bessere Bildgebung erleichterte die Therapieplanung. Medizinische Onkologie entwickelte sich als Fachgebiet.