Kimyaterapiya və ağıllı dərmanlar

Kimyaterapiya (bəzən “kimya” da adlandırılır) xərçəng hüceyrələrini öldürmək üçün dərmanlardan istifadə olunan xərçəng müalicəsi növüdür.

Sürətlə böyümək və çoxalmaq xərçəng hüceyrələrinin xüsusiyyətidir. Kimyaterapiya xərçəng hüceyrələrinin böyüməsini və çoxalmasını dayandırır və ya ləngidir. Bununla yanaşı, sürətlə çoxalan normal hüceyrələri də zədələyərək kimyaterapiyanın əlavə təsirlərinə (ishal və ya saç tökülməsi kimi) səbəb ola bilər.

Kimyaterapiya və ondan sonrakı mərhələ: Hədəfə yönəlmiş ağıllı dərmanlar

Hədəfə yönəlmiş müalicələr xərçəng hüceyrəsinin və hüceyrədaxili böyümə siqnal yollarının molekulyar səviyyədə tanınması və bu böyümə yollarını stimullaşdıran siqnalların müxtəlif dərmanlarla hüceyrənin içindən və xaricindən əngəllənməsinin uğurla həyata keçirilməsi nəticəsində yaranmışdır. Bu sahədə ən diqqətçəkən uğurlar ağciyər adenokarsinoması növündə əldə edilmişdir. Sadalanan bütün bu mərhələlərə yönələn müalicələri “hədəfə yönəlmiş müalicələr və ya ağıllı dərmanlar” adlandırırıq.

Xərçəngin yaranması prosesində (karsinogenezdə) böyüməni nəzarətsiz artıran siqnalötürmə yollarının əsas səbəbi genetik mutasiyalardır.

Bu mutasiyaların müəyyən edilməsi hansı xəstəyə hansı müalicənin faydalı olacağını aydınlaşdırmaqda son dərəcə mühümdür.

Molekulyar yolları və bu yollardakı anormal dəyişiklikləri (mutasiyaları) başa düşdükcə bu mutasiyalara spesifik hədəfə yönəlmiş dərmanların sayı artır. Hazırlanan bu dərmanlar metastatik mərhələdəki xəstələrdə ömrün uzanmasını və həyat keyfiyyətinin yüksəlməsini təmin etmişdir. Bu mərhələdəki xərçənglərdə kimyaterapiyalarla əldə edilən məhdud ömür müddəti hədəfə yönəlmiş müalicələrə uyğun xəstələrdə əhəmiyyətli dərəcədə uzanır.

Xərçəng hüceyrəsindəki bu xüsusi molekulyar dəyişikliklər şişin DNA-sından aparılan analizlər nəticəsində ortaya çıxarılır. Xərçəng diaqnozu qoyulmuş xəstələrdə mutasiyaların, yəni hədəfə yönəlmiş dərmanların uyğun ola bilməsinin müəyyən edilməsi iki yolla baş verir. Bunlardan birincisi biopsiya ilə xəstədən götürülən şiş toxumasında aparılan molekulyar testlərdir. İkincisi isə son illərdə etibarlılığı və istifadəsi getdikcə artan maye (likvid) biopsiyalardır. Yəni xəstədən biopsiya götürməyə ehtiyac olmadan qan nümunəsi götürülərək bu testlər aparılır. Bu testlərdə qanda dövr edən şiş DNA-sı müəyyən edilərək hədəfə yönəlmiş müalicələrə uyğun mutasiyaların mövcudluğu araşdırılır. Maye biopsiyalar xüsusilə əvvəllər biopsiya edilmiş, lakin kifayət qədər toxuması qalmamış xəstələrdə yenidən biopsiya aparılmasının qarşısını alır.

Bu mutasiya analizlərindən sonra hədəfə yönəlmiş müalicəyə uyğun hesab edilməyən xəstələrdə seçim kimyaterapiyadır. Son illərdə mühüm inkişaflardan biri də immunoterapiyalarda olmuşdur. Yəni xərçəngli insanın müdafiə sistemində yaranmış xərçəng hüceyrəsinə qarşı bir növ həssaslığın itməsini, başqa sözlə, korluğu aradan qaldıran dərmanlar 2012-ci ildən sonra həyəcan yaratmış və uğurlu nəticələrdən sonra Amerika Dərman İdarəsi (FDA) tərəfindən dəri xərçəngi olan bədxassəli melanom, kiçik hüceyrəli olmayan ağciyər xərçəngi, böyrək xərçəngi, Hodgkin limfoması, baş-boyun xərçəngləri və sidik kisəsi xərçənginin müalicəsində təsdiq almışdır. Hazırda bu dərmanların istifadəsi ilk sıra kimyaterapiya almış və kifayət qədər cavab əldə edilməmiş və ya cavab alınsa da sonrakı dövrdə xəstəliyi irəliləmiş xəstələrdə tövsiyə olunur. Yeni xərçəng diaqnozu qoyulmuş xəstələrdə ilk seçim müalicə kimi istifadəsi barədə tədqiqatlar davam edir. Həm təkbaşına, həm də kimyaterapiya ilə birləşdirildikdə uğur əldə ediləcəyinə dair ilk tədqiqatlar yayımlanmış və ümidverici hesab edilmişdir.

Bu müalicələrin son dərəcə bahalı olması ən mühüm çatışmazlıqlarıdır. Bir çox ölkədə baha olması və ölkə iqtisadiyyatına təhlükə yaradacağı qorxusu ilə ödənişi qarşılanan müalicələr çərçivəsinə daxil edilə bilməmişdir.

Xərçəng yalnız növlər arasında fərqlənmir. Xərçəngi olan insanlarda hətta eyni xərçəng növü də fərqlilik göstərir. Hər insanın müalicələrə dözümlülüyü və yanaşı xəstəlikləri fərqlidir. Xüsusilə müalicə seçimlərinin artması ilə şiş növləri və fərdlər arasındakı fərqlər xərçəng müalicəsində seçiciliyə və fərdiləşdirilmiş müalicələrin hazırlanmasına gətirib çıxarmışdır.

Amerika Qida və Dərman İdarəsi (FDA) tərəfindən təsdiqlənmiş hədəfə yönəlmiş xərçəng dərmanlarını şəkildə görə bilərsiniz. Ağıllı dərmanların çoxunun 2010-cu ildə və sonrasında təsdiq alması diqqətçəkəndir. Bu, xərçəng təbabətindəki inkişafların getdikcə sürətləndiyinin başqa göstəricisidir. (Qeyd: yeni dərmanlar üçün hər ölkənin özünəməxsus təsdiq, lisenziyalaşdırma və ödənişin qarşılanması mexanizmləri olsa da, dünyada bu sahədə öncül qurum FDA-dır.)

Kimyaterapiyanı və xərçəngi daha yaxşı başa düşmək üçün tarix

Xərçəng minlərlə, hətta milyonlarla il əvvəl olduğu kimi, bu gün də aramızda mövcudluğunu davam etdirir. 5 iyul 2016-cı ildə Nature-da yayımlanan tədqiqatda dinozavr fosilində şişə rast gəlinmişdir; bu, bilinən ilk xərçəng halıdır (bundan təxminən 70-80 milyon il əvvəl). İnsanlara aid ilk xərçəng isə bundan təxminən 1.6 milyon il əvvələ aid sümük xərçəngidir. Lakin bu gün xərçəngdən müasir dünyanın xəstəliyi kimi danışılır və insanlığı keçmişdəkindən daha çox təhdid etdiyi düşünülür. Keçmişdə həm insanların orta ömrünün daha qısa olması, həm də bu mövzuda yazılı statistik qeydlərin məhdudluğu bu barədə qəti hökm verməyi çətinləşdirir.

Xərçəng insanlıq tarixindən də əvvələ aid olduğuna görə, xərçəngi müalicə etmək səylərinin də əhəmiyyətli tarixi olmalıdır. Səthi şişlərin kəsilərək (cərrahi yolla) çıxarılması və ya dağlama (hipertermiya) ilə müalicə səyləri bundan təxminən 5 min il əvvələ gedib çıxır.

Bitki mənşəli məhsulların və ya kimyəvi maddələrin (mis, qurğuşun, kükürd, arsen və s.) xərçəngi müalicə etmək məqsədilə istifadəsi ən ibtidai, lakin effektiv olmaqdan uzaq, təkamülünü hələ tamamlamamış kimyaterapiya üsulları kimi təsvir edilə bilər.

17-ci əsr Avropa cərrahları ilə birlikdə xərçəng toxunulmamalı hadisə olmaqdan çıxdı. “Hematologiya” termini ilk dəfə 1743-cü ildə Thomas Schwenke tərəfindən istifadə edildi. Qan hüceyrələrinin təsviri isə 17-ci əsrin sonu və 18-ci əsrdə həyata keçirildi. Eritrositlər Anton von Leeuwenhoek (1632-1723) tərəfindən 1674-cü ildə, leykositlər Joseph Lieutaud (1703-1780) tərəfindən 1749-cu ildə, limfositlər William Hewson (1739-1774) tərəfindən 1774-cü ildə təsvir edildi.

Mikroskopun hələ istifadə edilmədiyi dövrlərdə adı çəkilən alimlərin əldə etdiyi nəticələr olduqca təəccüblüdür. Zaharias Jansen tərəfindən 1590-cı ildə tapılan mikroskop 1611-ci ildə Kepler, 1684-cü ildə Chistiaan Huygens, daha sonra Ernst Abbe (1804-1903) tərəfindən tarixi inkişafını tamamlayaraq tibb sahəsində yalnız 19-cu əsrin əvvəllərində və çox az həkim tərəfindən istifadə edilməyə başlanmışdır. Bu dövrə qədər xəstəliklərin bərk orqanların konsistensiyası və elastikliyinin pozulması (solidar patologiya) və ya orqanizmdəki mayelər arasındakı tarazlığın pozulması (humoral patologiya) nəticəsində yarandığına inanılırdı. Qan hüceyrələrinin neoplastik proliferasiya nəticəsində sümük iliyinə və digər toxumalara infiltrasiya etməsinin leykoza səbəb olduğu düşüncəsi hələ yox idi.

İngiltərədə 1802-ci ildə Xərçəngin Təbiətini və Müalicəsini Araşdırma Cəmiyyəti (Society for Investigating the Nature and Cure of Cancer) tərəfindən “Xərçəngin diaqnostik əlamətləri nələrdir?”, “Xərçəngin səbəbləri nələrdir?”, “Xərçəng birincili xəstəlikdirmi, yoxsa digər xəstəliklərdənmi yaranır?”, “Xərçəng irsidirmi?” kimi suallar irəli sürüldü.

Tütün tüstüsündə kanserogen maddə olan karbohidrogenin 1950-ci ildə təcrid edilməsi, betel (qara istiot ağacı) çeynəyən hindistanlı kişilərdə ağız və qida borusu xərçənginin yüksək olduğunun göstərilməsi, Yaponiyada hisə verilmiş balıq yeməklə mədə xərçəngi arasında əlaqənin müəyyən edilməsi ilə insanın həyat vərdişlərinin xərçəng yaranmasındakı təsiri göstərildi.

Xərçəngin ən tipik xüsusiyyətlərindən biri də görülmə tezliyinin yaşla birlikdə artmasıdır. Xərçəngin əsasən yaşlılıq xəstəliyi olması müşahidəsi hələ Hippokrat (doğ. e.ə. 460, Kos – vəf. e.ə. 370, Larissa) dövrünə gedib çıxır. Orta ömrün uzanması, həyat şəraitinin yaxşılaşması xərçəng tezliyinin artmasını izah edir.

Kimyaterapiyanın kəşfi

Xərçəng tarixinin dönüş nöqtələrindən biri də əlbəttə ki, müasir kimyaterapiyaların kəşfidir. 1950-ci illərdə müxtəlif bitkilərin xərçəng müalicəsində effektiv olduğu xəbərləri mətbuatda yer almağa başladı. Maraqlıdır ki, bu gün də bitkilərlə xərçəng müalicəsi sanki yeni irəli sürülmüş fikir kimi populyar müzakirələrin mövzusu ola bilir... Sintetik yolla istehsal edilən puromisin adlı antibiotikin heyvan təcrübələrində süd vəzi xərçənginə təsirli olduğu göstərildi (1954).

Lissauer 1865-ci ildə Thomas Fowler tərəfindən ilk dəfə 1786-cı ildə qızdırma və başağrısı müalicəsində istifadə olunan arsenin (%1-lik arsen trioksid: Fowler məhlulu) bəzi xroniki leykozlarda (qan xərçənginin bir növü) faydalı olduğunu göstərdi. Müalicədən sonra dalaq kiçildi, leykosit sayı azaldı və anemiya düzəldi. Bu, sitotoksik müalicədə ilk addım kimi qəbul edilir.

Kimyaterapiyalar sitotoksik, yəni hüceyrə öldürücü dərmanlardır. Sitotoksik dərmanların hədəfi hüceyrənin böyüməsini və çoxalmasını dayandırmaqdır. Xərçəng hüceyrələri ümumiyyətlə sürətlə böyüyür və çoxalır; buna görə kimyaterapiya dərmanları xərçəng müalicəsində effektivdir.

Xroniki leykozların arsenlə müalicəsi radioterapiyanın 1903-cü ildə müalicədə istifadə olunmağa başlanmasına qədər davam etdi. William Roentgen-in 1895-ci ildə rentgen şüalarını kəşf etməsindən səkkiz il sonra radioterapiya Nicholas Senn (1903) tərəfindən leykozun müalicəsində tətbiq edildi.

Leykoz və bir çox xərçəngin müalicəsində istifadə olunan kimyaterapiyanın kəşfi isə 1940-cı illərin əvvəlində baş verdi

II Dünya müharibəsi zamanı 100 ton mustard qazı (xardal qazı) daşıyan gəminin batması nəticəsində Dr. Alexander tərəfindən (1943) aparılan araşdırmada əsgərlərdə leykopeniya (ağ qan hüceyrəsi sayının azalması) müəyyən edildi. Yenə həmin il Dougerty və White steroidlərin limfopeniya yaratdığını tapdılar. Bu müşahidələr xardal qazındakı maddələrdən biri olan azot mustardın limfoma müalicəsində uğurla sınanmasına yol açmışdır.

Azot mustardın kəşfindən çox keçmədən uşaqların kəskin leykozlarında tam müalicə (complete remission) təmin edə bilən və hüceyrə bölünməsində əsas rol oynayan fol turşusu vitamininə qarşı işləyən aminopiterin tapılmışdır. Bu dərman DNA-nın surətinin çıxarılması üçün lazım olan kritik kimyəvi maddəni əngəlləyir və hazırda xərçəng müalicələrində geniş istifadə olunan metotreksatın sələfidir. Qan xərçənglərində uğurlu olan kimyaterapiyaların digər orqan (solid) xərçənglərində işə yarayıb-yaramayacağı dərhal maraq doğurmuş və 1950-ci illərdə sürətlə tədqiqatlar başlanmışdır. Məsələn; sisplatin adlı platin analoqu dərman son dərəcə ölümcül olan kişi cinsiyyət vəzisi xərçəngində, xüsusilə erkən mərhələlərdə, %100-ə yaxın göstəricilərlə sağalma gətirmişdir. Hüceyrənin böyüməsini və çoxalmasını müxtəlif mərhələlərdə əngəlləyən yeni dərmanlar kəşf edilməyə başlanmışdır. Beləliklə, xərçəng müalicəsində kimyaterapiya dövrü başlamışdır.

Kimyaterapiya sahəsindəki inkişafları üç dövrə ayırmaq mümkündür:

1. 1946-1960 dövrü: Bu dövrdə əsasən yalnız eksperimental əsasda tək dərmanla kimyaterapiya inkişaf etdirildi, effektiv yeni dərmanlar hazırlandı, toksiklik, funksional vəziyyət və dözülən optimal dozalar müəyyən edildi.
2. 1960-1970 dövrü: Bu dövrdə hüceyrə kinetikası haqqında biliklər inkişaf etdi. Klinik kimyaterapiyaya kinetik anlayışlar daxil oldu. Kombinə kimyaterapiyada ilk inkişaflar baş verdi. Leykoz müalicəsində əhəmiyyətli nəticələr nəzərəçarpacaq dərəcədə artdı.
3. 1970-ci ildən bu günədək davam edən dövr: Bu dövrdə kombinə kimyaterapiya anlayışı inkişaf etdi. Cərrahiyyə, radioterapiya və kimyaterapiya arasındakı əməkdaşlıq artdı. Görüntüləmə üsullarının inkişafı ilə müalicə planının müəyyən edilməsi asanlaşdı. Tibbi onkologiya sahəsi inkişaf etdi.