شیمی‌درمانی و داروهای هوشمند

شیمی‌درمانی (گاهی «کمو») نوع درمان سرطان با دارو برای کشتن سلول سرطانی است.

رشد و تکثیر سریع ویژگی سرطان است. شیمی‌درمانی آن را متوقف یا کند می‌کند، اما به سلول طبیعی سریع‌تکثیر نیز آسیب می‌زند و عارضه‌ای مانند اسهال یا ریزش مو می‌دهد.

شیمی‌درمانی و فراتر از آن: داروی هوشمند هدفمند

درمان هدفمند از شناخت مولکولی سلول سرطانی و مسیر پیام رشد درون‌سلولی و موفقیت مهار پیام آن از داخل و خارج با دارو پدید آمد. برجسته‌ترین موفقیت‌ها در آدنوکارسینوم ریه بوده است. درمان‌های توسعه‌یافته برای همهٔ این مراحل را «هدفمند یا داروی هوشمند» می‌نامیم.

در سرطان‌زایی، علت اصلی مسیر پیام‌رسان افزایش بی‌کنترل رشد، جهش ژنتیکی است.

شناسایی این جهش‌ها برای تعیین درمان مفید هر بیمار بسیار مهم است.

با درک مسیر مولکولی و تغییر غیرعادی (جهش) داروی هدفمند اختصاصی بیشتر می‌شود. داروها بقا و کیفیت زندگی متاستاتیک را افزایش داده‌اند. بقای محدود شیمی‌درمانی در بیمار مناسبِ درمان هدفمند به‌طور معنادار بیشتر می‌شود.

این تغییرات مولکولی ویژهٔ سلول سرطانی با تحلیل DNA تومور مشخص می‌شوند. در بیماران دارای تشخیص سرطان، تعیین جهش‌ها، یعنی مناسب بودن احتمالی داروی هدفمند، از دو راه انجام می‌شود. نخست در نمونهٔ گرفته‌شده با بیوپسی از بیمار، یعنی بافت تومور گرفته‌شده با نمونه‌برداری است. دوم روش با اعتبار و کاربرد فزایندهٔ سال‌های اخیر، نمونه‌برداری مایعاست. بدون نمونه‌برداری بافت با خون انجام می‌شود. DNA تومور در گردش شناسایی و جهش مناسب هدفمندی جست‌وجو می‌شود. به‌ویژه در بیمار قبلاً نمونه‌برداری‌شده با بافت ناکافی از نمونه‌برداری دوباره جلوگیری می‌کند.

پس از تحلیل، در بیمار نامناسب هدفمندی شیمی‌درمانی ترجیح دارد. پیشرفت مهم اخیر دیگری در ایمنی‌درمانی بود. داروهای رفع بی‌حسی یا نابینایی دفاع بدن نسبت به سرطان پس از 2012 هیجان آفریدند و پس از موفقیت از ادارهٔ داروی آمریکا (FDA) برای ملانوم بدخیم، ریهٔ غیرسلول‌کوچک، کلیه، هوچکین، سر و گردن و مثانه تأیید گرفتند. امروز در بیمار پس از شیمی‌درمانی اول با پاسخ ناکافی یا پیشرفت پس از پاسخ توصیه می‌شوند. تحقیقات خط اول بیمار تازه‌تشخیص ادامه دارد. نخستین مطالعات تک‌دارویی و ترکیب شیمی‌درمانی منتشر و امیدبخش بوده‌اند.

بزرگ‌ترین مانع، هزینهٔ بسیار بالاست. بسیاری کشورها به دلیل گرانی و ترس تهدید اقتصاد نتوانسته‌اند بازپرداخت کنند.

سرطان فقط میان انواع فرق ندارد، حتی نوع یکسان در افراد متفاوت است. تحمل و بیماری همراه نیز متفاوت‌اند. افزایش گزینه‌ها، تفاوت تومور و فرد باعث انتخاب‌گری و توسعهٔ درمان شخصی شده است.

داروهای هدفمند سرطان مورد تأیید ادارهٔ غذا و داروی آمریکا (FDA) را در تصویر می‌بینید. جالب است که بسیاری از داروهای هوشمند در 2010 و پس از آن تأیید شده‌اند. این نشانهٔ دیگری از شتاب گرفتن پیشرفت پزشکی سرطان است. (نکته: هر کشور برای داروهای جدید سازوکار تأیید، مجوز و بازپرداخت خاص خود دارد، اما نهاد پیشگام جهانی FDA است.)

تاریخ برای درک بهتر سرطان و شیمی‌درمانی

سرطان مانند هزاران یا میلیون‌ها سال پیش هنوز میان ماست. در 5 ژوئیهٔ 2016 در Nature، مطالعه‌ای تومور فسیل دایناسور را یافت؛ نخستین مورد شناخته‌شده، حدود 70-80 میلیون سال پیش. نخستین سرطان انسان استخوانی با قدمت حدود 1.6 میلیون سال است. اما امروز بیماری دنیای مدرن و تهدیدی بیشتر از گذشته دانسته می‌شود. عمر کوتاه‌تر گذشته و آمار مکتوب محدود، حکم قطعی را دشوار می‌کند.

چون سرطان قدیمی‌تر از بشر است، تلاش درمان هم تاریخ قابل‌توجه دارد. جراحی یا داغ کردن (هایپرترمی) تومور سطحی به حدود 5 هزار سال پیش می‌رسد.

استفاده از گیاه یا مواد شیمیایی مانند مس، سرب، گوگرد و آرسنیک برای درمان سرطان ابتدایی‌ترین شیمی‌درمانی تکامل‌نیافته و دور از اثربخشی است.

با جراحان اروپایی قرن 17، سرطان دیگر امر دست‌نزدنی نبود. «هماتولوژی» نخست در 1743 توسط Thomas Schwenke به کار رفت. شناخت سلول خون اواخر قرن 17 و قرن 18 بود. گلبول قرمز را Anton von Leeuwenhoek (1632-1723) در 1674، سفید را Joseph Lieutaud (1703-1780) در 1749 و لنفوسیت را William Hewson (1739-1774) در 1774 توصیف کردند.

یافته‌ها در دورهٔ نبود کاربرد میکروسکوپ شگفت‌آورند. میکروسکوپ اختراع Zaharias Jansen در 1590، با Kepler در 1611، Chistiaan Huygens در 1684 و سپس Ernst Abbe (1804-1903) تکامل یافت و تازه اوایل قرن 19 پزشکان اندکی به کار بردند. تا آن زمان بیماری از اختلال قوام و کشسانی اندام جامد (آسیب‌شناسی جامد) یا عدم‌تعادل مایعات (اخلاطی) دانسته می‌شد. هنوز فکر نفوذ تکثیر نئوپلاستیک سلول خون به مغز استخوان و بافت به‌عنوان علت لوسمی نبود.

در بریتانیا در 1802 انجمن بررسی ماهیت و درمان سرطان (Society for Investigating the Nature and Cure of Cancer) پرسش‌هایی مانند «نشانه‌های تشخیصی سرطان چیست؟»، «علل سرطان چیست؟»، «سرطان بیماری اولیه است یا از بیماری دیگر پدید می‌آید؟» و «آیا سرطان ارثی است؟» مطرح کرد.

جداسازی هیدروکربن سرطان‌زای دود توتون در 1950، شیوع بالای دهان و مری در مردان هندی جوندهٔ بتل (درخت فلفل) و ارتباط ماهی دودی و سرطان معدهٔ ژاپن، نقش عادت زندگی را نشان داد.

ویژگی بارز، افزایش شیوع با سن است. مشاهدهٔ بیماری عمدتاً پیری به بقراط (تولد MÖ 460، کوس – مرگ MÖ 370، لاریسا) می‌رسد. عمر طولانی‌تر و شرایط بهتر افزایش شیوع را توضیح می‌دهد.

کشف شیمی‌درمانی

بی‌تردید کشف شیمی‌درمانی مدرن یکی از نقاط عطف تاریخ سرطان است. در دههٔ 1950 خبرهایی دربارهٔ اثر گیاهان مختلف در درمان سرطان در مطبوعات ظاهر شد. جالب است که امروزه هم درمان گیاهی گویی ایده‌ای تازه است موضوع بحث عمومی می‌شود... نشان داده شد آنتی‌بیوتیک مصنوعی پورومایسین در آزمایش حیوانی بر سرطان پستان مؤثر است (1954).

Lissauer در 1865 نشان داد آرسنیکِ نخستین‌بار استفاده‌شده توسط Thomas Fowler در 1786 برای تب و سردرد (تری‌اکسید آرسنیک %1: محلول فاولر)، در برخی موارد مزمن لوسمی(نوع سرطان خون) مفید است. طحال کوچک، شمار سفید کم و کم‌خونی بهتر شد. این نخستین گام در درمان سیتوتوکسیک دانسته می‌شود.

شیمی‌درمانی داروی سیتوتوکسیک یا سلول‌کش است. هدف توقف رشد و تکثیر است. چون سرطان عموماً سریع رشد می‌کند، مؤثر است.

درمان لوسمی مزمن با آرسنیک تا شروع پرتودرمانیدر 1903 ادامه داشت. پس از کشف اشعهٔ X توسط William Roentgen در 1895، هشت سال بعد Nicholas Senn (1903) آن را برای لوسمی اجرا کرد.

کشف شیمی‌درمانی برای لوسمی و سرطان‌های متعدد اوایل دههٔ 1940 بود

در جنگ جهانی II پس از غرق کشتی حامل 100 تن گاز خردل، Dr. Alexander در (1943) کاهش گلبول سفید سربازان را یافت. همان سال Dougerty و White اثر لنفوپنی استروئید را یافتند. این مشاهدات راه آزمون موفق مادهٔ خردل، یعنی نیتروژن موستارددر لنفوم را باز کرد.

کمی پس از آن آمینوپترینِ مخالف ویتامین فولیک‌اسید کلیدی تقسیم کشف شد که فروکش کامل لوسمی حاد کودک می‌داد. این دارو مادهٔ شیمیایی حیاتی کپی DNA را مهار و پیش‌ساز داروی رایج امروز، متوترکساتاست. فوری پرسیدند آیا موفقیت سرطان خون در اندام جامد هم هست و در دههٔ 1950 مطالعات سریع آغاز شد. مثلاً، سیس‌پلاتین آنالوگ پلاتین در سرطان بیضهٔ بسیار کشنده به‌ویژه زودرس، شفای نزدیک %100 آورد. داروهای مهارکنندهٔ مراحل رشد و تکثیر کشف شدند و به این ترتیب، عصر شیمی‌درمانی سرطان آغاز شد.

پیشرفت را می‌توان سه دوره دانست:

1. دورهٔ 1946-1960: عمدتاً تک‌دارویی تجربی، توسعهٔ داروی مؤثر، تعیین سمیت، عملکرد و دوز مطلوب قابل‌تحمل انجام شد.
2. دورهٔ 1960-1970: دانش سینتیک سلولی رشد کرد و وارد شیمی‌درمانی بالینی شد. ترکیب آغاز شد و نتایج معنادار لوسمی واضح بیشتر شدند.
3. دورهٔ 1970 تا امروز: مفهوم ترکیب توسعه یافت، همکاری جراحی، پرتو و شیمی‌درمانی بیشتر شد و پیشرفت تصویربرداری تعیین برنامه را آسان کرد. انکولوژی پزشکی به‌عنوان رشته توسعه یافت.