Was ist PD-L1? Bedeutung von Test und Positivität für die Krebsimmuntherapie

Krebszellen entgehen dem Immunsystem unter anderem durch viele PD-L1-Proteine auf ihrer Oberfläche. PD-L1 wirkt auf T-Zellen des Immunsystems wie ein Stoppsignal und legt sie still.

Zwischen Krebszellen und Immunsystem besteht ein intensiver Austausch. Immuncheckpoint heißt diese Wechselwirkung. Die Entdeckung ihrer Schlüsselmoleküle ebnete den Weg für Krebsimmuntherapien . Zu den bekanntesten Molekülen gehören:

• PD-1: Programmierter Zelltod-1- Rezeptor (programmed death 1),
• PD-L1: Programmierter Zelltod-Ligand 1 (programmed death ligand 1),
• PD-L2: Programmierter Zelltod-Ligand 2 und
• B7.1.

Warum benötigen unsere Zellen immununterdrückende Moleküle wie PD-L1?

Der Grund ist einfach: Das Immunsystem soll körpereigene Zellen nicht als fremd erkennen. Da Tumorzellen jedoch veränderte eigene Zellen sind, kann dieser wichtige Mechanismus bei Krebs zum Nachteil werden.

Die folgende Abbildungzeigt, wie T-Zellen als wichtige Immunzellen über Checkpointmoleküle eine normale Epithelzelle nicht als fremd erkennen.

PD-1ist ein proteinartiger Zellmembranrezeptor der Immunglobulin-Superfamilie auf aktivierten T-Zellen und antigenpräsentierenden Zellen.

PD-L1ist ein Membranprotein auf Krebszellen, auf Immunzellen in der Tumormikroumgebungund auf verschiedenen gesunden Geweben. Es spielt eine wichtige Rolle bei der Unterdrückung des Immunsystems.

PD-L2ist ein Membranprotein auf antigenpräsentierenden Immunzellen.

Die folgende Abbildung zeigt, wie T-Zellen nach Wechselwirkung der Checkpointmoleküle eine Tumorzelle als Freund betrachten.

Immuncheckpoint-Inhibitoren der neuen Krebsimmuntherapiegeneration verhindern Wechselwirkungen zwischen Molekülen wie PD-L1 und PD-1, um das Immunsystem gegen Krebs zu aktivieren. Die Unterdrückung dieser immunhemmenden Moleküle gelingt durch monoklonale Antikörper als Medikamente. Gesunde Zellen können jedoch teilweise ebenfalls von der verstärkten Immunantwort betroffen sein.

Die folgende Abbildungzeigt monoklonale Antikörper als Immuntherapeutika gegen PD-1 und PD-L1.

Was bedeutet PD-L1-positiv?

Manche Tumoren tragen viele PD-L1-Proteine auf ihrer Oberfläche und heißen PD-L1-positive Tumoren . PD-L1 ist ein wertvoller Marker für die erwartete Wirksamkeit von Anti-PD-1- und Anti-PD-L1- Immuntherapien, also ein Biomarker.

• FDA- zugelassene Anti-PD-1- Immuntherapien: Pembrolizumab (Handelsname Keytruda), Nivolumab (Opdivo), Cemiplimab (Libtayo) 
• Anti-PD-L1- Immuntherapien: Atezolizumab (Tecentriq), Durvalumab (Imfinzi) und Avelumab (Bevancio)

Verschiedene PD-L1-Messverfahren

PD-L1 kommt nicht in jedem Tumor gleich stark vor. Zur Beurteilung der PD-L1-Positivität werden derzeit 3 Scores verwendet.

1. TPS (Tumor-Proportions-Score)
2. CPS (kombinierter Proportions-Score)
3. TC- (Tumorzellen) und IC-Score (Immunzellen)

Nachfolgend ist dargestellt, wie diese 3 Scores an Pathologieblöcken durch immunhistochemische Färbung (IHC) berechnet werden:

Erläuterung der obigen Abbildung: Schematische Darstellung der aktuellen Bewertungskriterien für PD-L1. CPS (kombinierter positiver Score): Verhältnis PD-L1-positiver Tumor- und Immunzellen zur Gesamtzahl der Tumorzellen. TPS (Tumoranteil-Score): Verhältnis PD-L1-positiv gefärbter Tumorzellen zur Gesamtzahl der Tumorzellen. IC (Immunzellen): Verhältnis PD-L1-positiver Immunzellen zur Tumorfläche.

PD-L1-Testkits

Für verschiedene PD-L1-Messarten wurden unterschiedliche Kits entwickelt. Wenn die FDA (US-Lebensmittel- und Arzneimittelbehörde) eine Immuntherapie an PD-L1-Positivität knüpft, legt sie bei der Zulassung zugleich das erforderliche Kit fest. Nicht jede Immuntherapiezulassung setzt PD-L1-Positivität voraus. Die Tabelle zeigt, welches PD-L1-Kit bei welcher Krebsart und Immuntherapieklasse verwendet werden soll.

Betrachten wir den Tumor-Proportions-Score (TPS) anhand von Beispielen. Er zeigt den Prozentsatz PD-L1-positiver Krebszellen in der Gewebeprobe. Nach TPS wird PD-L1-Positivität in 3 Kategorien eingeteilt:

1. TPS <%1: PD-L1-negativ
2. TPS %1 - 49: PD-L1-schwach positiv 
3. TPS ≥%50: PD-L1-stark positiv

Eine Studie bei nichtkleinzelligem Lungenkrebs (KHDAK) fand beispielsweise:

• bei %10.6 TPS ≥%50;
• bei %24.7 TPS %1 – 49 und 
• bei %64.7 TPS <%1.

Tumoren mit stärkerem PD-L1-Besatz sprechen bekanntlich besser auf Checkpoint-Inhibitoren an.

Beim Biomarker PD-L1 gibt es auch Streitpunkte. Manche PD-L1-negativen Patienten sprechen gut auf Immuntherapie an. Vermutlich beeinflussen weitere Mechanismen neben bekannten Checkpoints die Krebs-Immun-Wechselwirkung. Außerdem kann PD-L1 sich im Zeitverlauf verändern.

Wie erfolgt der PD-L1-Test?

Der PD-L1-Test sollte an einer Tumorbiopsie erfolgen. Es gibt auch Versuche, PD-L1 mittels Liquid Biopsy (Flüssigkeits- oder Blutprobe) zu bestimmen; der flüssigkeitsbasierte PD-L1-Test hat jedoch noch keine FDA-Zulassung.

• Der Arzt entnimmt eine Krebsprobe und schickt sie ins Pathologielabor. Dort wird sie in Paraffin eingebettet und in dünne Scheiben geschnitten.
• Die Paraffinschnitte werden durch PD-L1-spezifische Immunhistochemie untersucht. Je stärker PD-L1-positiv der Schnitt, desto dunkelbrauner erscheint er.
• Das PD-L1-Testergebnis liegt meist innerhalb von 10 Arbeitstagen vor.
• Zur ausreichenden Beurteilung muss die Probe mindestens 100 Tumorzellen enthalten.

Fazit

PD-L1 hemmt T-Zell-Aktivierung und fördert Tumorwachstum. Überexpression von PD-L1 (Positivität) ist bei Lungen-, Magen-, Leber-, Nieren-, Speiseröhren-, Bauchspeicheldrüsen-, Eierstock- und Blasenkrebs mit ungünstigen Ergebnissen verbunden, bei Brustkrebs mit günstigeren. Bei kolorektalem Krebs und Melanom ist die prognostische Bedeutung der PD-L1-Expression umstritten. Deshalb stehen etwa bei kolorektalem Krebs andere Marker wieMSI, TML stärker im Vordergrund.

Studien zeigen, dass der PD-L1-Spiegel die Immuntherapiewahl leiten kann. Je nach Krebsart und Ursprungsorgan zeigen Patienten mit PD-L1-positivem Tumor gegenüber negativen ein 2-3-mal höheres objektives Ansprechen auf Checkpoint-Inhibitoren.

Die heute empfohlene FDA-zugelassene Methode bestimmt PD-L1 im Tumorgewebe immunhistochemisch durch Messung des PD-L1-Proteins. Ohne verfügbare oder mögliche Gewebebiopsie kann PD-L1 durch Liquid Biopsy im Blut bestimmt werden. Veröffentlichungen zeigen bei manchen Krebsarten erhöhtes sPD-L1 im Plasma mit ungünstiger Prognose und Metastasierung . Bei im Tumor PD-L1-positiven Patienten könnte Plasma-sPD-L1 ein starker Verlaufsmarker der Immuntherapie sein. Es darf jedoch nicht allein zur Therapieentscheidung dienen, sondern muss zusammen mit PD-L1 im Tumorgewebe und allen übrigen prognostischen Parametern beurteilt werden. 

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