Was ist die Tumor-Mutationslast (TMB)? Was bedeutet ein Befund mit hoher Tumor-Mutationslast (TMB-H) für eine Immuntherapie?
In diesem Artikel
Von der Mutationszahl zur Therapieentscheidung: Ein umfassender Leitfaden, um Ihren TMB-Befund richtig zu lesen
In genomischen Testbefunden findet sich immer häufiger eine Zeile wie „Tumormutationslast (TMB): 15 mut/Mb · hoch“. Die Tumormutationslast gibt an, wie viele Mutationen in jeder Megabase der Tumor-DNA, also in jeweils 1 Million DNA-Buchstaben, vorkommen. Je mehr Mutationen, desto wahrscheinlicher erkennt das Immunsystem den Tumor als „fremd“; deshalb ist die Chance, dass eine Immuntherapie wirkt, bei Tumoren mit hoher TMB im Durchschnitt größer. Die US-Arzneimittelbehörde FDA hat Pembrolizumab 2020 im Rahmen einer beschleunigten Zulassung für fortgeschrittene solide Tumoren mit hoher TMB zugelassen; als sie diese im Oktober 2026 in eine reguläre Zulassung umwandelte, hob sie den Schwellenwert von ≥10 auf ≥13 Mutationen pro Megabase an. Die TMB hat jedoch nicht bei jeder Krebsart dieselbe Bedeutung, kann von Labor zu Labor schwanken und reicht allein für eine Therapieentscheidung nicht aus. In diesem Leitfaden erklären wir Schritt für Schritt, was die TMB ist, wie sie gemessen wird, in welchen Situationen sie Orientierung gibt und wie Sie Ihren Befund lesen. Die Entscheidung der FDA vom Oktober 2026, die Wirkweise von Pembrolizumab und die Next-Generation-Sequenzierung (NGS) haben wir in eigenen Beiträgen behandelt.
- Was ist die TMB? Die Zahl tumorspezifischer Mutationen pro Megabase Tumor-DNA (Mutationen/Mb). Meist gilt ein Wert ab 10 als „hoch“; der aktuelle Schwellenwert der FDA für Pembrolizumab liegt bei ≥13.
- Warum ist sie wichtig? Je mehr Mutationen, desto mehr neue Proteine (Neoantigene) kann das Immunsystem erkennen. In KEYNOTE-158 schrumpfte der Tumor unter Pembrolizumab bei 36 % der 220 Patientinnen und Patienten mit TMB ≥13; bei 58 % der Ansprechenden hielt das Ansprechen mindestens 1 Jahr an.
- Wo liegen die Grenzen? Eine hohe TMB sagt das Ansprechen bei Melanom, Lungen- und Blasenkrebs voraus, nicht aber bei Brust- und Prostatakrebs oder Hirntumoren. Das Ergebnis kann je nach Testart, Tumorzellanteil und Labor variieren. Vergleichende Überlebensdaten gibt es nicht.
- Wenn Ihr Befund eine hohe TMB zeigt: Prüfen Sie zuerst die Standardtherapien Ihrer Krebsart sowie das MSI- und PD-L1-Ergebnis. In der Türkei wird die Indikation „hohe TMB“ von der SGK (türkische Sozialversicherungsanstalt) nicht erstattet; eine Genehmigung für den Off-Label-Einsatz oder eine klinische Studie können besprochen werden.
Warum ist dieses Thema wichtig?
Immun-Checkpoint-Inhibitoren (etwa Pembrolizumab, Nivolumab oder Atezolizumab) haben die Krebsbehandlung im letzten Jahrzehnt grundlegend verändert; bei manchen Patientinnen und Patienten bewirken sie ein Ansprechen, das über Jahre anhält. Diese Medikamente wirken jedoch nicht bei allen, können ernste Nebenwirkungen verursachen und sind teuer. Deshalb besteht ein großer Bedarf an Markern (Biomarkern), die die Frage „Bei wem wirken sie?“ beantworten können. Neben PD-L1 und der Mikrosatelliteninstabilität (MSI) wurde die TMB zu einem der ersten zahlenmäßigen genomischen Marker, die unabhängig von der Krebsart eingesetzt werden können.
Breite Genpanels werden heute in vielen Zentren routinemäßig durchgeführt, und die TMB steht in fast jedem Befund. Daraus ergibt sich bei Patientinnen, Patienten und Ärzten die Frage: „Meine TMB ist hoch – sollte ich eine Immuntherapie erhalten?“ Die richtige Antwort hängt von der Krebsart, der Messmethode der TMB, weiteren Markern und den verfügbaren Therapieoptionen ab. Ein falsch gedeutetes TMB-Ergebnis kann dazu führen, dass eine möglicherweise wirksame Behandlung verpasst oder eine Therapie mit wenig Aussicht auf Nutzen gewählt wird (ESCAT, die Bewertungsskala der ESMO (Europäische Gesellschaft für Medizinische Onkologie) für genetische Testbefunde).
Was ist die Tumormutationslast (TMB)?
Die Tumormutationslast (TMB) ist eine Zahl, die man erhält, indem man die Mutationen, die in der DNA der Tumorzellen, nicht aber in normalen Zellen vorkommen, durch die Länge der untersuchten DNA teilt; sie wird als „Mutationen pro Megabase (mut/Mb)“ angegeben. Meist gilt ein Wert ab 10 als hoch. Bei Tumoren mit hoher TMB ist die Wahrscheinlichkeit, auf eine Immuntherapie anzusprechen, im Durchschnitt größer – dies gilt jedoch nicht für jede Krebsart.
Ein einfacher Vergleich: Stellen Sie sich die DNA des Tumors wie ein langes Buch vor. Eine Megabase ist ein Abschnitt dieses Buches mit 1 Million Buchstaben. Die TMB zählt, wie viele „Tippfehler“ in diesem Abschnitt stecken. Je mehr Fehler, desto mehr Veränderungen entstehen auch in den Proteinen, die die Zelle bildet – Veränderungen, die normalerweise im Körper nicht vorkommen. Das Immunsystem kann sie als fremd erkennen.
Abbildung 1 · Tumormutationslast: Wie viele Mutationen pro Megabase?
Niedrige, hohe und sehr hohe TMB im bildlichen Vergleich
| Begriff | Bedeutung |
|---|---|
| Mutationen pro Megabase (mut/Mb) | Anzahl der Mutationen je 1 Million DNA-Buchstaben |
| Niedrige TMB | Meist unter 10 mut/Mb |
| Hohe TMB (TMB-H) | Meist ≥10 mut/Mb; aktueller Schwellenwert der FDA für Pembrolizumab ≥13 mut/Mb |
| Hypermutation, Ultramutation | Sehr hohe Werte (z. B. >20, >100 mut/Mb); meist durch MSI, POLE-Veränderungen oder bestimmte Medikamente bedingt |
| Neoantigen | Neues Proteinbruchstück, das durch eine Mutation entsteht und vom Immunsystem als fremd erkannt werden kann |
| Evidenzgrad | Die TMB wird in der ESCAT-Skala der ESMO je nach Tumorart auf unterschiedlichen Stufen eingeordnet (Vergleich erweiterter Genomtests) |
Wie wird aus einer Mutation eine Immunantwort?
Eine Mutation in einem Gen kann das Protein verändern, das dieses Gen bildet. Die Zelle präsentiert kleine Bruchstücke ihrer Proteine über sogenannte HLA-Moleküle auf ihrer Oberfläche; T-Zellen tasten diese Bruchstücke ab wie bei einer „Ausweiskontrolle“. Ein mutiertes Proteinbruchstück, also ein Neoantigen, kann von einer T-Zelle als fremd erkannt werden. Tumoren stoppen T-Zellen jedoch mit „Brems“-Molekülen wie PD-L1. Immun-Checkpoint-Inhibitoren lösen diese Bremse und ermöglichen es den T-Zellen, den Tumor anzugreifen (Immuntherapien und Krebsimpfstoffe).
Abbildung 2 · Von der Mutation zur Immunantwort
Neoantigen, T-Zelle, PD-1/PD-L1-Bremse und Pembrolizumab
Die TMB ist daher eigentlich ein „Stellvertreter“ für die Neoantigenlast, die wir nicht direkt messen können. Nicht alle Mutationen sind gleichwertig: Mutationen, die in allen Zellen des Tumors vorkommen (klonal), lösen eine stärkere Immunantwort aus als Mutationen, die nur in einem Teil der Zellen vorhanden sind (subklonal). Verliert der Tumor seine HLA-Moleküle oder hält seine Mikroumgebung die Immunzellen fern, kann dies ein Ansprechen trotz hoher TMB verhindern (Warum der Ort einer Mutation zählt).
Bei welchen Tumoren ist die TMB hoch?
Die TMB kann sich zwischen Krebsarten um mehr als das Hundertfache unterscheiden. Die höchsten Werte finden sich bei Krebsarten, die äußeren Einflüssen ausgesetzt sind, welche die DNA direkt schädigen: beim Melanom und beim Plattenepithelkarzinom der Haut, die mit der UV-Strahlung der Sonne zusammenhängen, sowie bei tabakbedingtem Lungen-, Kopf-Hals- und Blasenkrebs. Bei Krebserkrankungen im Kindesalter, bei Prostata-, Brust- und Bauchspeicheldrüsenkrebs, bei Sarkomen und Hirntumoren ist die TMB dagegen meist niedrig.
Abbildung 3 · Tumormutationslast nach Krebsart
Meist hoch, mittel oder niedrig; wichtige Ausnahmen
Biologische Ursachen einer hohen TMB
| Ursache | Was geschieht? | Wo kommt es vor? |
|---|---|---|
| Tabak | Chemikalien im Tabakrauch hinterlassen in der DNA eine charakteristische Mutationsspur | Lunge, Kopf-Hals, Blase (Rauchen und Krebs) |
| Ultraviolette (UV-)Strahlung | Sonnenlicht verursacht charakteristische Mutationen | Melanom, Hautkrebs (Melanom) |
| Mismatch-Reparatur-Defizienz (dMMR/MSI-hoch) | Fehler beim Kopieren der DNA werden nicht korrigiert, Mutationen häufen sich an | Darm, Gebärmutterschleimhaut, Magen; Lynch-Syndrom (erbliche Krebserkrankungen) |
| POLE-/POLD1-Veränderungen | Die Korrekturfunktion des Enzyms, das die DNA kopiert, ist gestört; mehr als 100 mut/Mb sind möglich | Gebärmutterschleimhaut, Darm |
| APOBEC-Enzyme | Körpereigene Enzyme der Zelle verursachen Veränderungen in der DNA | Blase, Brust, Kopf-Hals |
| Therapiebedingt | Manche Medikamente (z. B. Temozolomid) können im Tumor zahlreiche neue Mutationen hinterlassen | Hirntumoren; eine so entstandene hohe TMB verbessert das Ansprechen auf eine Immuntherapie meist nicht |
Sind TMB und MSI dasselbe?
Nein, aber sie hängen zusammen. Die große Mehrheit der MSI-hohen (oder dMMR-)Tumoren hat zugleich eine hohe TMB; umgekehrt ist nur ein kleiner Teil der Tumoren mit hoher TMB auch MSI-hoch. Bei MSI-hohen Tumoren ist das Ansprechen auf eine Immuntherapie deutlich stärker, und seit 2017 gibt es eine organunabhängige Zulassung; selbst bei Darmkrebs im frühen Stadium wurden bemerkenswerte Ergebnisse erzielt (Dostarlimab bei dMMR-Rektumkarzinom, Atezolizumab nach der Operation bei dMMR-Kolonkarzinom). Stehen in Ihrem Befund sowohl TMB als auch MSI, ist daher meist das MSI-Ergebnis ausschlaggebender.
Wie wird die TMB gemessen?
Die TMB wird berechnet, indem DNA aus dem Tumorgewebe gewonnen und mittels Next-Generation-Sequenzierung ausgelesen wird. Goldstandard ist die Exomsequenzierung (Whole-Exome-Sequenzierung), bei der alle proteinkodierenden Gene (etwa 30 Megabasen) gelesen werden; weil sie teuer und langsam ist, werden in der Praxis jedoch breite Panels eingesetzt, die 300–500 Gene (etwa 0,8–1,5 Megabasen) lesen. Auch FoundationOne CDx, das die FDA als erstes Begleitdiagnostikum (Companion Diagnostic) für Pembrolizumab zugelassen hat, ist ein solches Panel (Tumor-Testpanels).
Abbildung 4 · Wie wird die TMB gemessen?
Vom Gewebe zur Zahl und warum die Menge gelesener DNA zählt
- Panelgröße: Je weniger DNA gelesen wird, desto stärker fallen einzelne Mutationen ins Gewicht und desto unsicherer wird das Ergebnis. Meist werden mindestens etwa 1 Megabase empfohlen.
- Tumorzellanteil: Enthält die Probe nur wenige Tumorzellen, können Mutationen übersehen werden, und die TMB fällt zu niedrig aus.
- Welche Mutationen gezählt werden: Labore schließen bestimmte Mutationsarten (z. B. solche, die die Proteinstruktur nicht verändern) ein oder aus; auch das Herausfiltern erblicher Varianten erfolgt unterschiedlich (Analyse erblicher Varianten).
- Harmonisierung: Dieselbe Probe kann auf verschiedenen Panels um einige Einheiten abweichende Ergebnisse liefern; deshalb arbeiten internationale Initiativen an einer Harmonisierung zwischen den Panels. Wichtig ist, für welchen Test der Schwellenwert festgelegt wurde.
- TMB aus dem Blut: Die Blut-TMB, berechnet aus zirkulierender Tumor-DNA, wird erforscht; in einer großen prospektiven Studie bei Lungenkrebs ließ sich ihr Nutzen für die Therapiewahl jedoch nicht bestätigen, und in der Routine hat sie keinen Platz (ctDNA-Tests).
Die Evidenz: Wie gut wirkt eine Immuntherapie bei Tumoren mit hoher TMB?
KEYNOTE-158 und die FDA-Zulassung
Die Zulassung der FDA stützt sich auf KEYNOTE-158, eine Studie ohne Vergleichsgruppe, in der Pembrolizumab allein bei vorbehandelten Patientinnen und Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren geprüft wurde. In der ersten Analyse von 2020 schrumpfte der Tumor bei 29 % der 102 Patientinnen und Patienten mit TMB ≥10, bei den 688 mit niedrigerer TMB dagegen nur bei 6 %. In der aktualisierten Analyse von 2026 lag die Ansprechrate bei den 220 Patientinnen und Patienten mit TMB ≥13 bei 36 %, und bei 58 % der Ansprechenden hielt das Ansprechen mindestens 12 Monate an. Weil sich bei Tumoren mit einer TMB zwischen 10 und 13 kein Nutzen bestätigen ließ, hob die FDA den Schwellenwert auf ≥13 an.
KEYNOTE-158: Ansprechen auf Pembrolizumab nach TMB-Wert
Vorbehandelte fortgeschrittene solide Tumoren; Anteil der Patientinnen und Patienten mit Tumorschrumpfung, in %.
Einarmige Studie; keine Vergleichsgruppe. Die Analyse von 2026 umfasst die vorab festgelegte Kohorte mit hoher TMB (145 Patientinnen und Patienten) und 75 rückblickend ausgewertete Patientinnen und Patienten. Dass sich bei Tumoren mit einer TMB zwischen 10 und 13 kein Nutzen bestätigen ließ, führte zur Anhebung des Schwellenwerts. Vergleichende Daten zum Überleben gibt es nicht.
| FDA-Zulassung (Oktober 2026) | Einzelheiten |
|---|---|
| Medikament | Pembrolizumab (Keytruda) und die subkutane Darreichungsform (Keytruda Qlex) |
| Patienten | Erwachsene und Kinder; inoperabler oder metastasierter solider Tumor |
| Voraussetzung | TMB ≥13 mut/Mb in einem von der FDA zugelassenen Test; Fortschreiten nach vorheriger Behandlung und keine zufriedenstellende Alternative |
| Dosis | Bei Erwachsenen 200 mg alle 3 Wochen oder 400 mg alle 6 Wochen; höchstens 24 Monate |
| Art der Evidenz | Einarmige Studie; keine vergleichenden Daten zum progressionsfreien Überleben oder Gesamtüberleben |
Quelle: Bericht der ASCO Post über die FDA-Entscheidung (Oktober 2026). Die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA) hat für eine hohe TMB keine organunabhängige Zulassung erteilt.
Nicht bei jeder Krebsart gleich
Eine 2021 in den Annals of Oncology veröffentlichte Studie mit 31 Krebsarten zeigte, dass sich die Bedeutung der TMB je nach Tumorart unterscheidet. Beim Melanom, bei Lungen- und Blasenkrebs, bei denen die Menge an T-Zellen im Tumor mit der Mutationslast ansteigt, sprachen Tumoren mit hoher TMB zu 39,8 % auf eine Immuntherapie an, und die Wahrscheinlichkeit eines Ansprechens war viermal so hoch wie bei niedriger TMB. Bei Brust- und Prostatakrebs sowie Hirntumoren blieb die Ansprechrate von Tumoren mit hoher TMB dagegen bei 15,3 % und war nicht besser als bei niedriger TMB. Deshalb befürworten manche Fachleute statt eines einheitlichen Schwellenwerts krebsartspezifische Schwellenwerte (Immuntherapie bei hormonrezeptorpositivem Brustkrebs).
Eine hohe TMB bedeutet nicht bei jeder Krebsart dasselbe
Ansprechrate auf Immun-Checkpoint-Inhibitoren bei Tumoren mit hoher TMB, in % (McGrail, Annals of Oncology 2021).
In Gruppe 1, also bei Krebsarten, bei denen die Menge an T-Zellen im Tumor mit der Mutationslast ansteigt, war die Wahrscheinlichkeit eines Ansprechens bei hoher TMB 4,1-mal so hoch wie bei niedriger TMB. In Gruppe 2 verbesserte eine hohe TMB das Ansprechen dagegen nicht; die Odds Ratio lag bei 0,46. Es handelt sich um eine rückblickende Analyse.
Die Lehre aus dem Lungenkrebs
Beim nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom zeigte die Studie CheckMate 227, dass Nivolumab + Ipilimumab bei Patientinnen und Patienten mit TMB ≥10 das progressionsfreie Überleben im Vergleich zur Chemotherapie verlängerte. In der Langzeitbeobachtung war der Nutzen beim Gesamtüberleben jedoch ähnlich – unabhängig davon, ob die TMB hoch oder niedrig war. Deshalb richtet sich die Therapiewahl beim Lungenkrebs heute nicht nach der TMB, sondern nach dem PD-L1-Wert und nach Treibermutationen (duale Immuntherapie bei Lungenkrebs).
TMB bei Lungenkrebs: progressionsfreies Überleben verlängert, Gesamtüberleben ohne Unterschied
CheckMate 227, nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom mit TMB ≥10; medianes progressionsfreies Überleben, in Monaten.
Bei Patientinnen und Patienten mit TMB ≥10 verzögerte die duale Immuntherapie das Fortschreiten der Erkrankung (Hazard Ratio 0,58) und steigerte die Ansprechrate von 26,9 % auf 45,3 %. In späteren Analysen war der Nutzen beim Gesamtüberleben jedoch ähnlich, unabhängig davon, ob die TMB hoch oder niedrig war; deshalb wird die TMB beim Lungenkrebs nicht für die Therapiewahl herangezogen.
Wie sollten Sie Ihren Befund lesen?
Auch wenn genomische Tumorprofil-Befunde je nach Labor unterschiedlich aussehen, finden sich neben der TMB meist der MSI-Status, manchmal PD-L1, der verwendete Test und der Tumorzellanteil der Probe. Der folgende beispielhafte Befund zeigt, wie jede Zeile zu deuten ist.
Abbildung 5 · Ihren Befund lesen: ein beispielhafter Befund
TMB, MSI, PD-L1, Testart und Tumorzellanteil
Abbildung 6 · Entscheidungsweg bei einem Befund mit hoher TMB
Bewertung in vier Schritten
Abbildung 7 · Sechs Fragen zur Deutung eines TMB-Ergebnisses
Test, Probe, Schwellenwert, Krebsart, weitere Marker und Optionen
Welche Marker sind außer der TMB wichtig?
| Marker | Was zeigt er? | Einsatzbereich |
|---|---|---|
| PD-L1 (TPS, CPS) | Menge des Bremsmoleküls auf Tumor- und Immunzellen | Therapiewahl bei vielen Krebsarten, etwa Lungen-, Magen-, Kopf-Hals-, Brust- und Gebärmutterhalskrebs |
| MSI-hoch / dMMR | Defekt der DNA-Reparatur; sehr hohe Neoantigenlast | Organunabhängig; Darm, Gebärmutterschleimhaut, Magen (organunabhängige Therapien) |
| POLE-Veränderungen | Ultramutation; hohe Wahrscheinlichkeit eines Ansprechens auf eine Immuntherapie | Gebärmutterschleimhaut, Darm; überwiegend in Studien |
| Genexpressionssignaturen | Ob der Tumor „heiß“ ist, also voller Immunzellen | Forschung; zusammen mit der TMB bessere Vorhersage (RNA-Sequenzierung) |
| Modelle der künstlichen Intelligenz | Führen klinische, bildgebende und Labordaten zusammen | Forschung (künstliche Intelligenz bei Lungenkrebs) |
| Klinische Faktoren | Allgemeinzustand, Krankheitslast, Einnahme von Steroiden und Antibiotika, Lebermetastasen | Können das Ansprechen bei allen Krebsarten beeinflussen |
Nebenwirkungen
Eine hohe TMB verändert das Nebenwirkungsrisiko nicht; die Nebenwirkungen von Pembrolizumab sind dieselben wie in den anderen Anwendungsgebieten. Das Immunsystem kann sich neben dem Tumor auch gegen gesundes Gewebe richten: Hautausschlag, Durchfall und Darmentzündung, Störungen der Schilddrüse und anderer Hormondrüsen sowie Entzündungen von Lunge, Leber und Nieren sind möglich. Die meisten lassen sich gut behandeln, wenn sie früh erkannt werden; melden Sie ein neues Symptom sofort Ihrem Behandlungsteam (Nebenwirkungen der Immuntherapie, Nebenwirkungen an den Hormondrüsen).
Fragen an Ihre Ärztin oder Ihren Arzt
- Mit welchem Test und mit einem Panel von wie vielen Megabasen wurde meine TMB gemessen? War der Tumorzellanteil der Probe ausreichend?
- Welcher Schwellenwert wurde im Befund verwendet? Liegt mein Ergebnis bei ≥13 oder zwischen 10 und 13?
- Ist bei meiner Krebsart nachgewiesen, dass die TMB das Ansprechen auf eine Immuntherapie vorhersagt?
- Wie lauten meine MSI- und PD-L1-Ergebnisse? Gibt es für meine Krebsart bereits eine zugelassene Immuntherapie?
- Welche Standardtherapien sollte ich zuerst erhalten? Gibt es für Pembrolizumab die Möglichkeit einer Off-Label-Genehmigung oder einer klinischen Studie?
- Auf welche Nebenwirkungen sollte ich achten, wenn die Behandlung beginnt, und wie wird das Ansprechen beurteilt?
- „Hohe TMB heißt, dass die Immuntherapie sicher wirkt.“ Nein. Bei etwa einem Drittel der Patientinnen und Patienten mit TMB ≥13 schrumpfte der Tumor; bei den meisten nicht. Die TMB ist ein Wahrscheinlichkeitsmaß.
- „Bei niedriger TMB bringt eine Immuntherapie gar nichts.“ Falsch. Bei Krebsarten mit niedriger TMB wie Nierenkrebs und Hodgkin-Lymphom sowie bei vielen Tumoren mit hohem PD-L1 ist die Immuntherapie wirksam.
- „Jedes Labor liefert dasselbe TMB-Ergebnis.“ Nein. Panelgröße, Berechnungsmethode und Tumorzellanteil können das Ergebnis um einige Einheiten verschieben; Werte nahe am Schwellenwert sind mit Vorsicht zu deuten.
- „Je höher die TMB, desto besser.“ Bei den meisten Krebsarten geht der Trend zwar in diese Richtung, doch bei hypermutierten Hirntumoren nach Temozolomid verbessert eine hohe TMB das Ansprechen nicht.
- „Bei hoher TMB sollte die Immuntherapie die erste Wahl sein.“ Die FDA-Zulassung gilt für vorbehandelte Patientinnen und Patienten ohne zufriedenstellende Alternative; die bewährten Therapien Ihrer Krebsart werden zuerst geprüft.
- „Die TMB zeigt ein erbliches Risiko an.“ Nein. Die TMB zählt Mutationen, die im Tumor erst im Laufe des Lebens entstanden sind; eine sehr hohe TMB kann jedoch auf eine erbliche Störung der DNA-Reparatur wie das Lynch-Syndrom hinweisen und eine genetische Beratung erforderlich machen.
- Pembrolizumab ist in der Türkei zugelassen; die Indikation „solide Tumoren mit hoher TMB“ wird von der SGK jedoch nicht erstattet (Erstattungsbedingungen für Immuntherapien).
- Für den Einsatz in dieser Indikation ist eine Genehmigung für den Off-Label-Einsatz durch die TİTCK (Türkische Arzneimittel- und Medizinproduktebehörde) nötig; die rechtlichen Wege bei nicht erstatteten Medikamenten behandeln wir in einem eigenen Beitrag.
- Breite Genpanels können in der Türkei in vielen Zentren und über ausländische Labore durchgeführt werden; prüfen Sie in Ihrem Befund, mit welchem Panel und wie vielen Megabasen getestet wurde.
- Wie lange neue Zulassungen bis in die Türkei brauchen, zeigt unsere Zugangskarte.
Häufig gestellte Fragen
- Was ist die Tumormutationslast (TMB)?
- Die TMB ist die Zahl der Mutationen pro Megabase (1 Million Buchstaben) Tumor-DNA, die in normalen Zellen nicht vorkommen; sie wird als „Mutationen pro Megabase“ angegeben. Meist gilt ein Wert ab 10 als hoch. Je mehr Mutationen, desto wahrscheinlicher erkennt das Immunsystem den Tumor.
- Was bedeutet eine hohe TMB (TMB-H), und kann ich eine Immuntherapie erhalten?
- Eine hohe TMB zeigt, dass Ihr Tumor sehr viele Mutationen trägt. Die FDA hat Pembrolizumab für vorbehandelte Patientinnen und Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren und TMB ≥13 zugelassen, für die es keine andere gute Option mehr gibt. Die Entscheidung richtet sich nach Ihrer Krebsart, Ihren MSI- und PD-L1-Ergebnissen und den verfügbaren Therapien.
- Warum hat die FDA den TMB-Schwellenwert von 10 auf 13 angehoben?
- In der aktualisierten Analyse zur regulären Zulassung im Oktober 2026 lag die Ansprechrate bei 220 Patientinnen und Patienten mit TMB ≥13 bei 36 %; bei Tumoren mit einer TMB zwischen 10 und 13 ließ sich kein Nutzen bestätigen. Deshalb hat die FDA die Definition einer hohen TMB auf ≥13 Mutationen pro Megabase aktualisiert.
- Ist das TMB-Ergebnis in jedem Labor gleich?
- Nein. Panelgröße, die Auswahl der gezählten Mutationen, das Herausfiltern erblicher Varianten und der Tumorzellanteil der Probe können das Ergebnis um einige Einheiten verändern. Vor allem Werte nahe am Schwellenwert sollten daher zusammen mit der Testart gedeutet werden.
Glossar
- Tumormutationslast (TMB)
- Zahl der tumorspezifischen Mutationen pro Megabase Tumor-DNA.
- Megabase (Mb)
- 1 Million DNA-Buchstaben (Basen).
- Neoantigen
- Neues Proteinbruchstück, das durch eine Mutation entsteht und vom Immunsystem als fremd erkannt werden kann.
- HLA
- Oberflächenmoleküle, die Proteinbruchstücke der Zelle den Immunzellen präsentieren.
- Immun-Checkpoint-Inhibitoren
- Medikamente, die Bremsen wie PD-1, PD-L1 oder CTLA-4 lösen und es dem Immunsystem ermöglichen, den Tumor anzugreifen.
- MSI-hoch / dMMR
- Störung des Systems, das Kopierfehler in der DNA korrigiert; führt zur Anhäufung zahlreicher Mutationen.
- Exomsequenzierung
- Lesen aller proteinkodierenden Gene (etwa 30 Megabasen).
- Genpanel
- Gezielter Sequenziertest, bei dem Hunderte krebsrelevante Gene gemeinsam gelesen werden.
- Begleitdiagnostikum
- Test, der zusammen mit einem Medikament zugelassen wird, um festzulegen, bei wem das Medikament eingesetzt wird.
- Organunabhängige Zulassung
- Zulassung eines Medikaments nicht nach dem Organ, von dem der Tumor ausgeht, sondern nach einer biologischen Eigenschaft des Tumors.
DROZDOGAN Akademie-Kommentar
Die TMB ist ein wichtiger Marker, der im Zeitalter der Immuntherapie die Idee „Je mehr Mutationen, desto besser sieht das Immunsystem den Tumor“ in eine Zahl fasst. Die Änderung des Schwellenwerts 2026 zeigt aber auch, dass eine einzelne Zahl eine komplexe Immunbeziehung nicht vollständig abbilden kann.
⚡ Warum wichtig
Bei manchen Patientinnen und Patienten mit hoher TMB, deren Standardtherapien ausgeschöpft sind, kann Pembrolizumab ein lang anhaltendes Ansprechen bewirken. Die richtigen Patientinnen und Patienten zu erkennen ist entscheidend – um diese Chance nicht zu verpassen und um Therapien mit wenig Aussicht auf Nutzen zu vermeiden.
✅ Stärken
Die TMB ist eine Zahl, wird in vielen Genpanels ohne Zusatzkosten mitberichtet und hängt bei Krebsarten wie Melanom, Lungen- und Blasenkrebs konsistent mit dem Ansprechen zusammen. Die Analyse von 2026 beruht auf einer großen, vorab festgelegten Kohorte.
⚠️ Grenzen
Die Zulassung beruht auf einer einarmigen Studie; vergleichende Überlebensdaten gibt es nicht. Die Vorhersagekraft der TMB unterscheidet sich je nach Krebsart; Unterschiede zwischen Panels und Werte nahe am Schwellenwert sorgen für Unsicherheit.
🩺 In der Praxis
Einen Befund mit hoher TMB bewerten wir im Tumorboard zusammen mit Krebsart, MSI, PD-L1, Testqualität und Vorbehandlung. Sind die Standardoptionen ausgeschöpft und liegt die TMB bei ≥13, besprechen wir mit unseren Patientinnen und Patienten Pembrolizumab, die Zugangsbedingungen in der Türkei und die Möglichkeit klinischer Studien (klinische Studien).
❓ Offene Fragen
Sollten krebsartspezifische Schwellenwerte verwendet werden? Können klonale TMB, Neoantigenqualität und Genexpressionssignaturen die Vorhersagekraft der TMB verbessern? Wird die TMB-Messung aus dem Blut den Gewebetest ersetzen können?
Fazit: Die TMB zeigt an, wie „sichtbar“ ein Tumor für das Immunsystem sein kann. Eine TMB ≥13 öffnet vor allem bei Patientinnen und Patienten, deren Standardoptionen ausgeschöpft sind, eine wichtige Tür zu Pembrolizumab – eine Garantie für ein Ansprechen ist sie jedoch nicht. Besprechen Sie Ihr Ergebnis mit Ihrer Ärztin oder Ihrem Arzt zusammen mit Ihrer Krebsart, MSI, PD-L1 und den Eigenschaften des Tests.
- Dieser Beitrag wurde im Oktober 2026 erstellt.
- Die Angaben zur FDA-Entscheidung beruhen auf dem Bericht der ASCO Post, die Daten zu KEYNOTE-158 auf der Veröffentlichung von 2020 und der Zulassungsmitteilung von 2026, die Unterschiede zwischen Krebsarten auf der Studie von McGrail und Kollegen aus dem Jahr 2021. Detaillierte Ergebnisse für Patientinnen und Patienten mit einer TMB zwischen 10 und 13 wurden in öffentlich zugänglichen Quellen nicht berichtet.
- Die TMB-Werte nach Krebsart geben allgemeine Tendenzen wieder; Medianwerte wurden nicht angegeben. Der Befund in Abbildung 5 ist fiktiv und steht für kein reales Labor.
- Die Vergleiche in den Grafiken stammen aus verschiedenen Analysen und sind nicht direkt vergleichbar. Die Zeichnungen sind vereinfacht. Der Akademie-Kommentar ist unsere eigene Einschätzung.
- Dieser Beitrag ist keine medizinische Beratung; Therapieentscheidungen sollte das Behandlungsteam treffen, das die Patientin oder den Patienten kennt.
Quellen
- The ASCO Post. FDA grants traditional approval to pembrolizumab for TMB-H solid tumors. Oktober 2026. ascopost.com
- Marabelle A, Fakih M, Lopez J, et al. Association of tumour mutational burden with outcomes in patients with advanced solid tumours treated with pembrolizumab: prospective biomarker analysis of the multicohort, open-label, phase 2 KEYNOTE-158 study. Lancet Oncol 2020;21:1353-1365. doi:10.1016/S1470-2045(20)30445-9
- McGrail DJ, Pilié PG, Rashid NU, et al. High tumor mutation burden fails to predict immune checkpoint blockade response across all cancer types. Ann Oncol 2021;32:661-672. doi:10.1016/j.annonc.2021.02.006
- Samstein RM, Lee CH, Shoushtari AN, et al. Tumor mutational load predicts survival after immunotherapy across multiple cancer types. Nat Genet 2019;51:202-206. doi:10.1038/s41588-018-0312-8
- Chalmers ZR, Connelly CF, Fabrizio D, et al. Analysis of 100,000 human cancer genomes reveals the landscape of tumor mutational burden. Genome Med 2017;9:34. doi:10.1186/s13073-017-0424-2
- Yarchoan M, Hopkins A, Jaffee EM. Tumor mutational burden and response rate to PD-1 inhibition. N Engl J Med 2017;377:2500-2501. doi:10.1056/NEJMc1713444
- Rizvi NA, Hellmann MD, Snyder A, et al. Mutational landscape determines sensitivity to PD-1 blockade in non-small cell lung cancer. Science 2015;348:124-128. doi:10.1126/science.aaa1348
- Hellmann MD, Ciuleanu TE, Pluzanski A, et al. Nivolumab plus ipilimumab in lung cancer with a high tumor mutational burden. N Engl J Med 2018;378:2093-2104. doi:10.1056/NEJMoa1801946
- Merino DM, McShane LM, Fabrizio D, et al. Establishing guidelines to harmonize tumor mutational burden (TMB): in silico assessment of variation in TMB quantification across diagnostic platforms. J Immunother Cancer 2020;8:e000147. doi:10.1136/jitc-2019-000147
- Touat M, Li YY, Boynton AN, et al. Mechanisms and therapeutic implications of hypermutation in gliomas. Nature 2020;580:517-523. doi:10.1038/s41586-020-2209-9
- Cristescu R, Mogg R, Ayers M, et al. Pan-tumor genomic biomarkers for PD-1 checkpoint blockade-based immunotherapy. Science 2018;362:eaar3593. doi:10.1126/science.aar3593
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