بار جهشی تومور (TMB) چیست؟ گزارشِ «بار جهشی تومور بالا» (TMB-H) چه معنایی برای ایمونوتراپی دارد؟
در این مقاله
از شمار جهش‌ها تا تصمیم درمانی: راهنمای جامع برای خواندن درست گزارش TMB
در گزارش‌های آزمون ژنومی هر روز بیشتر به سطری مانند «بار جهشی تومور (TMB): 15 mut/Mb · بالا» برمی‌خوریم. بار جهشی تومور نشان می‌دهد که در هر مگاباز از DNA تومور، یعنی در هر 1 میلیون حرف DNA، چند جهش وجود دارد. هرچه جهش‌ها بیشتر باشند، احتمال اینکه دستگاه ایمنی تومور را «بیگانه» بشناسد بیشتر می‌شود؛ از این رو در تومورهای دارای TMB بالا، شانس اثربخشی درمان ایمنی (ایمنی‌درمانی) به‌طور میانگین بیشتر است. سازمان غذا و داروی آمریکا (FDA) در سال 2020 پمبرولیزوماب را برای تومورهای جامد پیشرفته‌ی دارای TMB بالا به‌صورت تسریع‌شده تأیید کرد و در اکتبر 2026، هنگام تبدیل آن به تأیید کامل، آستانه را از ≥10 به ≥13 جهش در هر مگاباز بالا برد. با این حال TMB در همه‌ی انواع سرطان معنای یکسانی ندارد، از آزمایشگاهی به آزمایشگاه دیگر تفاوت می‌کند و به‌تنهایی برای تصمیم درمانی کافی نیست. در این راهنما گام‌به‌گام توضیح می‌دهیم که TMB چیست، چگونه اندازه‌گیری می‌شود، در چه شرایطی راهنمای درمان است و گزارش خود را چگونه بخوانید. تصمیم اکتبر 2026 سازمان FDA، شیوه‌ی اثر پمبرولیزوماب و توالی‌یابی نسل جدید (NGS) را در نوشته‌های جداگانه بررسی کرده‌ایم.
- بار جهشی تومور چیست؟ شمار جهش‌های ویژه‌ی تومور در هر مگاباز از DNA تومور است (جهش در هر مگاباز). معمولاً مقدار 10 و بیشتر «بالا» به شمار می‌آید؛ آستانه‌ی کنونی FDA برای پمبرولیزوماب ≥13 است.
- چرا مهم است؟ با افزایش جهش‌ها، پروتئین‌های تازه‌ای (نئوآنتی‌ژن‌ها) که دستگاه ایمنی می‌تواند بشناسد بیشتر می‌شوند. در کارآزمایی KEYNOTE-158، در 220 بیمار با TMB ≥13، تومور در 36% بیماران با پمبرولیزوماب کوچک شد و در 58% پاسخ‌دهندگان، پاسخ دست‌کم 1 سال پایدار ماند.
- محدودیت‌ها کدام‌اند؟ بالا بودن TMB در ملانوم، سرطان ریه و مثانه پاسخ را پیش‌بینی می‌کند، اما در سرطان پستان، پروستات و تومورهای مغزی چنین نیست. نتیجه بسته به نوع آزمون، نسبت سلول‌های توموری و آزمایشگاه می‌تواند تغییر کند. داده‌ی مقایسه‌ای درباره‌ی بقا وجود ندارد.
- اگر در گزارش شما TMB بالا آمده است: نخست درمان‌های استاندارد نوع سرطان خود و نتیجه‌ی MSI و PD-L1 را بررسی کنید. در ترکیه اندیکاسیون TMB بالا زیر پوشش بازپرداخت SGK (سازمان تأمین اجتماعی ترکیه) نیست؛ می‌توان درباره‌ی مجوز مصرف خارج از اندیکاسیون یا کارآزمایی بالینی گفت‌وگو کرد.
چرا این موضوع اهمیت دارد؟
مهارکننده‌های نقاط وارسی ایمنی (مانند پمبرولیزوماب، نیوولوماب و آتزولیزوماب) در ده سال گذشته درمان سرطان را دگرگون کرده‌اند و در برخی بیماران پاسخ‌هایی پدید می‌آورند که سال‌ها ادامه می‌یابد. اما این داروها در همه‌ی بیماران اثر نمی‌کنند، ممکن است عوارض جدی داشته باشند و گران‌اند. از این رو به نشانگرهایی (نشانگرهای زیستی) که بتوانند به پرسش «این درمان برای چه کسی مؤثر است؟» پاسخ دهند، نیاز زیادی وجود دارد. در کنار PD-L1 و ناپایداری ریزماهواره‌ای (MSI)، TMB یکی از نخستین نشانگرهای ژنومی عددی شد که مستقل از نوع سرطان به کار می‌رود.
امروزه پنل‌های ژنومی گسترده در بسیاری از مراکز به‌طور روزمره انجام می‌شوند و TMB تقریباً در هر گزارشی دیده می‌شود. همین موضوع این پرسش را برای بیماران و پزشکان پیش می‌آورد: «TMB من بالاست؛ آیا باید ایمنی‌درمانی بگیرم؟» پاسخ درست به نوع سرطان، شیوه‌ی اندازه‌گیری TMB، نشانگرهای دیگر و گزینه‌های درمانی موجود بستگی دارد. نتیجه‌ی TMB که نادرست تفسیر شود، ممکن است یا به از دست رفتن درمانی مؤثر بینجامد یا به سوی درمانی ببرد که احتمال سودمندی آن کم است (مقیاس ESCAT برای ارزیابی گزارش‌های آزمون ژنتیک).
بار جهشی تومور (TMB) چیست؟
بار جهشی تومور (TMB) عددی است که از تقسیم شمار جهش‌هایی که در DNA سلول‌های توموری هست و در سلول‌های طبیعی نیست، بر طول DNA بررسی‌شده به دست می‌آید و به‌صورت «جهش در هر مگاباز (mut/Mb)» نوشته می‌شود. معمولاً مقدار 10 و بیشتر بالا به شمار می‌آید. در تومورهای دارای TMB بالا، احتمال پاسخ به درمان ایمنی به‌طور میانگین بیشتر است، اما این قاعده درباره‌ی همه‌ی انواع سرطان صدق نمی‌کند.
با یک تشبیه ساده: DNA تومور را مانند کتابی بلند در نظر بگیرید. مگاباز بخشی 1 میلیون حرفی از این کتاب است. TMB می‌شمارد که در این بخش چند «غلط تایپی» وجود دارد. هرچه غلط‌ها بیشتر شوند، تغییراتی که به‌طور معمول در بدن دیده نمی‌شوند در پروتئین‌هایی که سلول می‌سازد نیز بیشتر می‌شوند؛ دستگاه ایمنی می‌تواند این تغییرات را بیگانه بشناسد.
شکل 1 · بار جهشی تومور: در 1 مگاباز چند جهش هست؟
مقایسه‌ی تصویری TMB پایین، بالا و بسیار بالا
| اصطلاح | معنا |
|---|---|
| جهش در هر مگاباز (mut/Mb) | شمار جهش‌ها در هر 1 میلیون حرف DNA |
| سطح پایین TMB | معمولاً کمتر از 10 mut/Mb |
| سطح بالای TMB (TMB-H) | معمولاً ≥10 mut/Mb؛ آستانه‌ی کنونی FDA برای پمبرولیزوماب ≥13 mut/Mb |
| هایپرموتاسیون، اولتراموتاسیون | مقادیر بسیار بالا (برای نمونه >20 یا >100 mut/Mb)؛ بیشتر در پی MSI، تغییرات POLE یا برخی داروها |
| نئوآنتی‌ژن | قطعه‌ی پروتئینی تازه‌ای که در پی جهش پدید می‌آید و دستگاه ایمنی می‌تواند آن را بیگانه بشناسد |
| سطح شواهد | بار جهشی تومور در مقیاس ESCAT انجمن اروپایی انکولوژی پزشکی (ESMO) بسته به نوع تومور در سطوح گوناگون ارزیابی می‌شود (مقایسه‌ی آزمون‌های ژنومی پیشرفته) |
جهش چگونه به پاسخ ایمنی تبدیل می‌شود؟
جهش در یک ژن می‌تواند پروتئینی را که آن ژن می‌سازد تغییر دهد. سلول قطعه‌های کوچکی از پروتئین‌های خود را به کمک مولکول‌هایی به نام HLA روی سطح خود به نمایش می‌گذارد و سلول‌های T این قطعه‌ها را مانند «بازرسی هویت» وارسی می‌کنند. قطعه‌ی پروتئین جهش‌یافته، یعنی نئوآنتی‌ژن، ممکن است از سوی سلول T بیگانه شناخته شود. اما تومورها با مولکول‌های «ترمز»ی مانند PD-L1 سلول‌های T را متوقف می‌کنند. مهارکننده‌های نقاط وارسی ایمنی با برداشتن این ترمز به سلول‌های T امکان می‌دهند به تومور حمله کنند (ایمنی‌درمانی‌ها و واکسن‌های سرطان).
شکل 2 · از جهش تا پاسخ ایمنی
نئوآنتی‌ژن، سلول T، ترمز PD-1/PD-L1 و پمبرولیزوماب
بنابراین TMB در واقع «جانشینی» برای بار نئوآنتی‌ژنی است که نمی‌توانیم مستقیماً اندازه بگیریم. همه‌ی جهش‌ها ارزش یکسانی ندارند: جهش‌هایی که در همه‌ی سلول‌های تومور وجود دارند (کلونال)، نسبت به جهش‌هایی که تنها در برخی سلول‌ها هستند (ساب‌کلونال)، پاسخ ایمنی نیرومندتری برمی‌انگیزند. از دست رفتن مولکول‌های HLA در تومور یا ریزمحیطی که سلول‌های ایمنی را بیرون نگه می‌دارد، می‌تواند با وجود TMB بالا مانع پاسخ شود (چرا جای جهش‌ها اهمیت دارد؟).
بار جهشی در کدام تومورها بالاست؟
مقدار TMB میان انواع سرطان ممکن است بیش از صد برابر تفاوت کند. بالاترین مقادیر در سرطان‌هایی دیده می‌شود که در معرض عوامل بیرونی آسیب‌رسان مستقیم به DNA قرار دارند: ملانوم و کارسینوم سلول سنگفرشی پوست که با پرتو فرابنفش خورشید مرتبط‌اند، و سرطان‌های ریه، سر و گردن و مثانه که با دخانیات پیوند دارند. در سرطان‌های کودکان، سرطان پروستات، پستان و پانکراس، سارکوم‌ها و تومورهای مغزی، TMB معمولاً پایین است.
شکل 3 · بار جهشی تومور بر حسب نوع سرطان
سرطان‌هایی که معمولاً بالا، متوسط یا پایین‌اند؛ استثناهای مهم
علت‌های زیستی بالا رفتن TMB
| علت | چه رخ می‌دهد؟ | کجا دیده می‌شود؟ |
|---|---|---|
| دخانیات | مواد شیمیایی دود دخانیات ردپای جهشی ویژه‌ای در DNA بر جا می‌گذارند | ریه، سر و گردن، مثانه (سیگار و سرطان) |
| پرتو فرابنفش (UV) | نور خورشید جهش‌های ویژه‌ای پدید می‌آورد | ملانوم، سرطان‌های پوست (ملانوم) |
| نقص ترمیم ناجفت‌شدگی (dMMR/MSI بالا) | خطاهای همانندسازی DNA اصلاح نمی‌شوند و جهش‌ها انباشته می‌شوند | کولورکتال، آندومتر، معده؛ سندرم لینچ (سرطان‌های ارثی) |
| تغییرات POLE / POLD1 | عملکرد غلط‌گیری آنزیمی که DNA را همانندسازی می‌کند مختل می‌شود؛ ممکن است بیش از 100 mut/Mb دیده شود | آندومتر، کولورکتال |
| آنزیم‌های APOBEC | آنزیم‌های خود سلول در DNA تغییر پدید می‌آورند | مثانه، پستان، سر و گردن |
| ناشی از درمان | برخی داروها (برای نمونه تموزولومید) ممکن است جهش‌های تازه‌ی فراوانی در تومور بر جا بگذارند | تومورهای مغزی؛ این نوع TMB بالا معمولاً پاسخ به ایمنی‌درمانی را افزایش نمی‌دهد |
آیا TMB و MSI یکی هستند؟
نه، اما با هم مرتبط‌اند. بیشتر تومورهای دارای MSI بالا (یا dMMR) هم‌زمان TMB بالا نیز دارند؛ در مقابل، تنها بخش کوچکی از تومورهای دارای TMB بالا، MSI بالا هستند. در تومورهای دارای MSI بالا پاسخ به درمان ایمنی بسیار نیرومندتر است و از سال 2017 تأیید مستقل از بافت وجود دارد؛ حتی در سرطان کولون و رکتوم در مراحل اولیه نتایج چشمگیری به دست آمده است (دوستارلیماب در سرطان رکتوم dMMR، آتزولیزوماب پس از جراحی در سرطان کولون dMMR). از این رو اگر در گزارش شما هم TMB و هم MSI آمده باشد، نتیجه‌ی MSI معمولاً تعیین‌کننده‌تر است.
بار جهشی تومور چگونه اندازه‌گیری می‌شود؟
بار جهشی تومور با خواندن DNA استخراج‌شده از بافت تومور به روش توالی‌یابی نسل جدید محاسبه می‌شود. استاندارد طلایی، توالی‌یابی کل اگزوم است که در آن همه‌ی ژن‌های رمزکننده‌ی پروتئین (حدود 30 مگاباز) خوانده می‌شوند؛ اما چون گران و کند است، در عمل از پنل‌های گسترده‌ای استفاده می‌شود که 300 تا 500 ژن (حدود 0.8 تا 1.5 مگاباز) را می‌خوانند. آزمون FoundationOne CDx که FDA آن را نخستین آزمون تشخیصی همراه برای پمبرولیزوماب تأیید کرد نیز چنین پنلی است (پنل‌های آزمون تومور).
شکل 4 · بار جهشی تومور چگونه اندازه‌گیری می‌شود؟
از بافت تا عدد، و اهمیت مقدار DNA خوانده‌شده
- اندازه‌ی پنل: هرچه DNA خوانده‌شده کمتر باشد، اثر تک‌تک جهش‌ها بزرگ‌تر و نتیجه نامطمئن‌تر می‌شود. معمولاً دست‌کم حدود 1 مگاباز توصیه می‌شود.
- نسبت سلول‌های توموری: اگر سلول‌های توموری در نمونه کم باشند، بخشی از جهش‌ها ممکن است از چشم بیفتد و TMB کمتر از مقدار واقعی گزارش شود.
- اینکه کدام جهش‌ها شمرده می‌شوند: آزمایشگاه‌ها برخی انواع جهش (برای نمونه جهش‌هایی که ساختار پروتئین را تغییر نمی‌دهند) را در شمارش وارد یا از آن خارج می‌کنند؛ روش جدا کردن واریانت‌های ارثی نیز متفاوت است (تحلیل واریانت‌های ارثی).
- هماهنگ‌سازی: یک نمونه‌ی واحد در پنل‌های مختلف ممکن است چند واحد نتیجه‌ی متفاوت بدهد؛ از این رو پژوهش‌های بین‌المللی بر هماهنگ‌سازی میان پنل‌ها تأکید دارند. مهم است که آستانه بر پایه‌ی کدام آزمون تعیین شده است.
- بار جهشی در خون: TMB خونی که از DNA توموری در گردش خون محاسبه می‌شود در دست پژوهش است؛ اما در یک پژوهش آینده‌نگر بزرگ در سرطان ریه، سودمندی آن برای انتخاب درمان تأیید نشد و در کاربرد روزمره جایی ندارد (آزمون‌های ctDNA).
شواهد: ایمنی‌درمانی در تومورهای دارای TMB بالا چقدر مؤثر است؟
کارآزمایی KEYNOTE-158 و تأیید FDA
تأیید FDA بر کارآزمایی KEYNOTE-158 تکیه دارد؛ پژوهشی بدون گروه مقایسه که در آن پمبرولیزوماب به‌تنهایی در بیماران مبتلا به تومور جامد پیشرفتهای که پیش‌تر درمان شده بودند آزموده شد. در نخستین تحلیل در سال 2020، در 102 بیمار با TMB ≥10 تومور در 29% بیماران کوچک شد، در حالی که این نسبت در 688 بیمار با TMB پایین‌تر 6% بود. در تحلیل به‌روز سال 2026، در 220 بیمار با TMB ≥13 میزان پاسخ 36% بود و در 58% پاسخ‌دهندگان، پاسخ دست‌کم 12 ماه ادامه یافت. چون در تومورهای با TMB میان 10 و 13 سودمندی تأیید نشد، FDA آستانه را به ≥13 بالا برد.
کارآزمایی KEYNOTE-158: پاسخ به پمبرولیزوماب بر حسب سطح TMB
تومورهای جامد پیشرفته‌ی پیش‌تر درمان‌شده؛ نسبت بیمارانی که تومورشان کوچک شد، درصد.
پژوهش تک‌بازویی؛ گروه مقایسه ندارد. تحلیل 2026 کوهورت TMB بالای از پیش تعریف‌شده (145 بیمار) و 75 بیماری را که به‌صورت گذشته‌نگر ارزیابی شدند در بر می‌گیرد. تأیید نشدن سودمندی در تومورهای با TMB میان 10 و 13 به بالا رفتن آستانه انجامید. داده‌ی مقایسه‌ای درباره‌ی بقا وجود ندارد.
| تأیید FDA (اکتبر 2026) | جزئیات |
|---|---|
| دارو | پمبرولیزوماب (Keytruda) و شکل زیرجلدی آن (Keytruda Qlex) |
| بیماران | بزرگسالان و کودکان؛ تومور جامد غیرقابل جراحی یا متاستاتیک |
| شرط | داشتن TMB ≥13 mut/Mb با آزمونی که FDA تأیید کرده است؛ پیشرفت بیماری پس از درمان قبلی و نبود گزینه‌ی رضایت‌بخش دیگر |
| دوز | در بزرگسالان 200 mg هر 3 هفته یا 400 mg هر 6 هفته؛ حداکثر 24 ماه |
| کیفیت شواهد | پژوهش تک‌بازویی؛ داده‌ی مقایسه‌ای درباره‌ی بقای بدون پیشرفت یا بقای کلی وجود ندارد |
منبع: خبر ASCO Post درباره‌ی تصمیم FDA (اکتبر 2026). آژانس داروی اروپا (EMA) برای TMB بالا تأیید مستقل از بافت صادر نکرده است.
در همه‌ی انواع سرطان یکسان نیست
پژوهشی که در سال 2021 در مجله‌ی Annals of Oncology منتشر شد و 31 نوع سرطان را بررسی کرد، نشان داد که معنای TMB بسته به نوع تومور تغییر می‌کند. در ملانوم، سرطان ریه و مثانه، یعنی سرطان‌هایی که در آن‌ها مقدار سلول‌های T در تومور همراه با بار جهشی افزایش می‌یابد، تومورهای دارای TMB بالا با میزان 39.8% به درمان ایمنی پاسخ دادند و احتمال پاسخ در آن‌ها 4 برابر تومورهای دارای TMB پایین بود. اما در سرطان پستان، پروستات و تومورهای مغزی، میزان پاسخ تومورهای دارای TMB بالا در 15.3% ماند و بهتر از تومورهای دارای TMB پایین نبود. از این رو برخی متخصصان به جای یک آستانه‌ی همگانی، از آستانه‌های ویژه‌ی هر نوع سرطان دفاع می‌کنند (ایمنی‌درمانی در سرطان پستان هورمون‌مثبت).
بالا بودن TMB در همه‌ی سرطان‌ها معنای یکسانی ندارد
میزان پاسخ به داروهای ایمنی در تومورهای دارای TMB بالا، درصد (McGrail، Annals of Oncology 2021).
در گروه 1، یعنی سرطان‌هایی که در آن‌ها مقدار سلول‌های T در تومور با بار جهشی افزایش می‌یابد، احتمال پاسخ در تومورهای دارای TMB بالا 4.1 برابر تومورهای دارای TMB پایین بود. اما در گروه 2، بالا بودن TMB پاسخ را افزایش نداد؛ نسبت شانس 0.46 به دست آمد. این تحلیل گذشته‌نگر است.
درسی از سرطان ریه
در سرطان ریه‌ی غیرسلول‌کوچک، کارآزمایی CheckMate 227 نشان داد که در بیماران با TMB ≥10، ترکیب نیوولوماب و ایپی‌لیموماب در مقایسه با شیمی‌درمانی بقای بدون پیشرفت را طولانی‌تر می‌کند. اما در پیگیری طولانی، سودمندی از نظر بقای کلی چه با TMB بالا و چه پایین مشابه بود. از این رو امروزه انتخاب درمان در سرطان ریه نه بر پایه‌ی TMB، بلکه بر پایه‌ی سطح PD-L1 و جهش‌های پیشران انجام می‌شود (ایمنی‌درمانی دوگانه در سرطان ریه).
بار جهشی در سرطان ریه: بقای بدون پیشرفت افزایش یافت، بقای کلی تفاوتی نکرد
کارآزمایی CheckMate 227، سرطان ریه‌ی غیرسلول‌کوچک با TMB ≥10؛ میانه‌ی بقای بدون پیشرفت، ماه.
در بیماران با TMB ≥10، ایمنی‌درمانی دوگانه پیشرفت بیماری را به تأخیر انداخت (نسبت خطر 0.58) و میزان پاسخ را از 26.9% به 45.3% رساند. اما در تحلیل‌های بعدی، سودمندی از نظر بقای کلی چه با TMB بالا و چه پایین مشابه بود؛ از این رو TMB در سرطان ریه برای انتخاب درمان به کار نمی‌رود.
گزارش خود را چگونه بخوانید؟
گزارش‌های نمایه‌ی ژنومی تومور در آزمایشگاه‌های مختلف ظاهر متفاوتی دارند، اما معمولاً در کنار TMB، وضعیت MSI، گاهی PD-L1، آزمون به‌کاررفته و نسبت سلول‌های توموری در نمونه نیز آمده است. گزارش نمونه‌ی زیر نشان می‌دهد هر سطر را چگونه باید تفسیر کرد.
شکل 5 · خواندن گزارش: یک نمونه‌ی نماینده
بار جهشی تومور، MSI، PD-L1، نوع آزمون و نسبت سلول‌های توموری
شکل 6 · مسیر تصمیم‌گیری هنگام دریافت گزارش TMB بالا
ارزیابی در چهار گام
شکل 7 · شش پرسش برای تفسیر نتیجه‌ی TMB
آزمون، نمونه، آستانه، نوع سرطان، نشانگرهای دیگر و گزینه‌ها
جز TMB کدام نشانگرها مهم‌اند؟
| نشانگر | چه چیزی را نشان می‌دهد؟ | کاربرد |
|---|---|---|
| پروتئین PD-L1 (TPS، CPS) | سطح مولکول ترمز در سلول‌های توموری و ایمنی | انتخاب درمان در بسیاری از سرطان‌ها، مانند ریه، معده، سر و گردن، پستان و دهانه‌ی رحم |
| ناپایداری MSI بالا / dMMR | نقص ترمیم DNA؛ بار نئوآنتی‌ژنی بسیار بالا | مستقل از بافت؛ کولورکتال، آندومتر، معده (درمان‌های مستقل از بافت) |
| تغییرات POLE | اولتراموتاسیون؛ احتمال بالای پاسخ به ایمنی‌درمانی | آندومتر، کولورکتال؛ بیشتر در حد پژوهش |
| امضاهای بیان ژن | اینکه تومور «داغ»، یعنی سرشار از سلول‌های ایمنی، هست یا نه | پژوهشی؛ همراه با TMB پیش‌بینی بهتری می‌دهد (توالی‌یابی RNA) |
| مدل‌های هوش مصنوعی | داده‌های بالینی، تصویربرداری و آزمایشگاهی را با هم ترکیب می‌کنند | پژوهشی (هوش مصنوعی در سرطان ریه) |
| عوامل بالینی | وضعیت عمومی، بار بیماری، مصرف استروئید و آنتی‌بیوتیک، متاستاز کبدی | در همه‌ی سرطان‌ها می‌توانند بر پاسخ اثر بگذارند |
عوارض جانبی
بالا بودن TMB خطر عوارض را تغییر نمی‌دهد؛ عوارض پمبرولیزوماب همانند اندیکاسیون‌های دیگر است. دستگاه ایمنی ممکن است افزون بر تومور به بافت‌های سالم نیز روی آورد: بثورات پوستی، اسهال و التهاب روده، اختلال تیروئید و غدد هورمونی دیگر، و التهاب ریه، کبد و کلیه ممکن است دیده شود. بیشتر این عوارض اگر زود شناخته شوند به‌آسانی درمان می‌شوند؛ هر نشانه‌ی تازه را بی‌درنگ به تیم درمان خود خبر دهید (عوارض ایمنی‌درمانی، عوارض مربوط به غدد هورمونی).
پرسش‌هایی که می‌توانید از پزشک خود بپرسید
- بار جهشی تومور من با کدام آزمون و با پنلی چند مگابازی اندازه‌گیری شد؟ آیا نسبت سلول‌های توموری در نمونه کافی بود؟
- آستانه‌ای که در گزارش به کار رفته چیست؟ نتیجه‌ی من ≥13 است یا میان 10 و 13؟
- آیا در نوع سرطان من نشان داده شده است که TMB پاسخ به درمان ایمنی را پیش‌بینی می‌کند؟
- نتیجه‌ی MSI و PD-L1 من چیست؟ آیا برای نوع سرطان من درمان ایمنی تأییدشده‌ای از پیش وجود دارد؟
- نخست کدام درمان‌های استاندارد به من پیشنهاد می‌شود؟ آیا برای پمبرولیزوماب گزینه‌ی مجوز مصرف خارج از اندیکاسیون یا کارآزمایی بالینی وجود دارد؟
- اگر درمان آغاز شود، باید مراقب کدام عوارض باشم و پاسخ چگونه ارزیابی خواهد شد؟
- «TMB بالا یعنی ایمنی‌درمانی حتماً اثر می‌کند.» نه. در حدود یک‌سوم بیماران با TMB ≥13 تومور کوچک شد؛ در بیشتر آنان کوچک نشد. TMB نشانگر احتمال است.
- «اگر TMB پایین باشد، ایمنی‌درمانی هیچ سودی ندارد.» نادرست است. در سرطان‌هایی با TMB پایین مانند سرطان کلیه و لنفوم هوچکین، و در بسیاری از تومورهای دارای PD-L1 بالا، ایمنی‌درمانی مؤثر است.
- «نتیجه‌ی TMB در همه‌ی آزمایشگاه‌ها یکسان است.» نه. اندازه‌ی پنل، روش محاسبه و نسبت تومور می‌توانند نتیجه را چند واحد تغییر دهند؛ نتیجه‌های نزدیک به آستانه باید با احتیاط تفسیر شوند.
- «هرچه TMB بالاتر، بهتر.» هرچند در بیشتر سرطان‌ها روند چنین است، در تومورهای مغزی هایپرموتیت که پس از تموزولومید پدید می‌آیند، TMB بالا پاسخ را افزایش نمی‌دهد.
- «اگر TMB بالا باشد، ایمنی‌درمانی باید نخستین گزینه باشد.» تأیید FDA برای بیمارانی است که پیش‌تر درمان شده‌اند و گزینه‌ی رضایت‌بخشی برایشان نمانده است؛ نخست درمان‌های اثبات‌شده‌ی نوع سرطان شما بررسی می‌شوند.
- «TMB نشان‌دهنده‌ی خطر ارثی است.» نه. TMB جهش‌هایی را می‌شمارد که بعدها در تومور پدید آمده‌اند؛ با این حال TMB بسیار بالا ممکن است نشانه‌ی یک اختلال ارثی ترمیم DNA مانند سندرم لینچ باشد و به مشاوره‌ی ژنتیک نیاز داشته باشد.
- پمبرولیزوماب در ترکیه مجوز دارد؛ اما اندیکاسیون تومور جامد با TMB بالا زیر پوشش بازپرداخت SGK نیست (شرایط بازپرداخت ایمنی‌درمانی).
- برای مصرف در این اندیکاسیون، مجوز مصرف خارج از اندیکاسیون از TİTCK (سازمان دارو و تجهیزات پزشکی ترکیه) لازم است؛ راه‌های حقوقی قابل پیگیری برای داروهای بازپرداخت‌نشده موضوع نوشته‌ی جداگانه‌ای از ماست.
- پنل‌های ژنومی گسترده در ترکیه در بسیاری از مراکز و از طریق آزمایشگاه‌های خارج از کشور انجام‌پذیرند؛ در گزارش خود بررسی کنید که آزمون با کدام پنل و با چند مگاباز انجام شده است.
- برای مدت زمانی که تأییدهای تازه به ترکیه می‌رسند، می‌توانید به نقشه‌ی دسترسی ما نگاه کنید.
پرسش‌های پرتکرار
- بار جهشی تومور (TMB) چیست؟
- بار جهشی تومور شمار جهش‌هایی است که در هر مگاباز (1 میلیون حرف) از DNA تومور وجود دارند و در سلول‌های طبیعی نیستند؛ به‌صورت «جهش در هر مگاباز» نوشته می‌شود. معمولاً مقدار 10 و بیشتر بالا به شمار می‌آید. هرچه جهش‌ها بیشتر باشند، احتمال شناخته شدن تومور از سوی دستگاه ایمنی بیشتر می‌شود.
- بالا بودن TMB (TMB-H) یعنی چه و آیا می‌توانم ایمنی‌درمانی بگیرم؟
- بالا بودن TMB نشان می‌دهد که در تومور شما جهش‌های فراوانی وجود دارد. سازمان FDA پمبرولیزوماب را برای بیماران مبتلا به تومور جامد پیشرفته با TMB ≥13 تأیید کرده است که پیش‌تر درمان شده‌اند و گزینه‌ی خوب دیگری ندارند. تصمیم بر پایه‌ی نوع سرطان شما، نتیجه‌ی MSI و PD-L1 و درمان‌های موجود گرفته می‌شود.
- چرا FDA آستانه‌ی TMB را از 10 به 13 رساند؟
- در تحلیل به‌روزی که هنگام تأیید کامل در اکتبر 2026 انجام شد، در 220 بیمار با TMB ≥13 میزان پاسخ 36% بود؛ در تومورهای با TMB میان 10 و 13 سودمندی تأیید نشد. از این رو FDA تعریف TMB بالا را به ≥13 جهش در هر مگاباز به‌روز کرد.
- آیا نتیجه‌ی TMB در همه‌ی آزمایشگاه‌ها یکسان است؟
- نه. اندازه‌ی پنل، اینکه کدام جهش‌ها شمرده می‌شوند، جدا کردن واریانت‌های ارثی و نسبت سلول‌های توموری در نمونه می‌توانند نتیجه را چند واحد تغییر دهند. از این رو به‌ویژه نتیجه‌های نزدیک به آستانه باید همراه با نوع آزمون تفسیر شوند.
واژه‌نامه
- بار جهشی تومور (TMB)
- شمار جهش‌های ویژه‌ی تومور در هر مگاباز از DNA تومور.
- مگاباز (Mb)
- 1 میلیون حرف (باز) DNA.
- نئوآنتی‌ژن
- قطعه‌ی پروتئینی تازه‌ای که در پی جهش پدید می‌آید و دستگاه ایمنی می‌تواند آن را بیگانه بشناسد.
- مولکول‌های HLA
- مولکول‌های سطحی که قطعه‌های پروتئینی سلول را به سلول‌های ایمنی نمایش می‌دهند.
- مهارکننده‌های نقاط وارسی ایمنی
- داروهایی که با برداشتن ترمزهایی مانند PD-1، PD-L1 یا CTLA-4 به دستگاه ایمنی امکان حمله به تومور می‌دهند.
- ناپایداری MSI بالا / dMMR
- از کار افتادن سامانه‌ای که خطاهای همانندسازی DNA را اصلاح می‌کند؛ به انباشت جهش‌های فراوان می‌انجامد.
- توالی‌یابی کل اگزوم
- خواندن همه‌ی ژن‌های رمزکننده‌ی پروتئین (حدود 30 مگاباز).
- پنل ژنی
- آزمون توالی‌یابی هدفمند که در آن صدها ژن مرتبط با سرطان با هم خوانده می‌شوند.
- آزمون تشخیصی همراه
- آزمونی که همراه با تأیید یک دارو تأیید می‌شود تا مشخص کند دارو برای چه کسانی به کار رود.
- تأیید مستقل از بافت
- تأیید دارو نه بر پایه‌ی اندامی که تومور از آن برخاسته، بلکه بر پایه‌ی ویژگی زیستی‌ای که تومور دارد.
دیدگاه آکادمی DROZDOGAN
بار جهشی تومور نشانگر مهمی است که در دوران ایمنی‌درمانی این ایده را به عدد درآورده است: «هرچه جهش بیشتر، دستگاه ایمنی بهتر می‌بیند». اما تغییر آستانه در سال 2026 نیز نشان می‌دهد که یک عدد به‌تنهایی نمی‌تواند رابطه‌ی پیچیده‌ی ایمنی را به‌طور کامل بیان کند.
⚡ چرا مهم است
در برخی بیماران با TMB بالا که درمان‌های استانداردشان به پایان رسیده است، پمبرولیزوماب می‌تواند پاسخ‌های طولانی‌مدت پدید آورد. شناسایی بیمار مناسب هم برای از دست ندادن این فرصت و هم برای پرهیز از درمانی که احتمال سودمندی‌اش کم است، اهمیت حیاتی دارد.
✅ نقاط قوت
بار جهشی تومور عددی است، در بسیاری از پنل‌های ژنومی بی‌هزینه‌ی اضافی گزارش می‌شود و در سرطان‌هایی مانند ملانوم، ریه و مثانه پیوندی پایدار با پاسخ دارد. تحلیل سال 2026 بر یک کوهورت بزرگ و از پیش تعریف‌شده تکیه دارد.
⚠️ محدودیت‌ها
تأیید بر یک پژوهش تک‌بازویی تکیه دارد؛ داده‌ی مقایسه‌ای درباره‌ی بقا وجود ندارد. توان پیش‌بینی TMB بسته به نوع سرطان تغییر می‌کند؛ تفاوت میان پنل‌ها و نتیجه‌های نزدیک به آستانه عدم قطعیت پدید می‌آورند.
🩺 در عمل
گزارش دارای TMB بالا را همراه با نوع سرطان، MSI، PD-L1، کیفیت آزمون و سابقه‌ی درمان در کمیته‌ی تومور ارزیابی می‌کنیم. هنگامی که گزینه‌های استاندارد به پایان رسیده و TMB ≥13 است، درباره‌ی پمبرولیزوماب، شرایط دسترسی در ترکیه و گزینه‌های کارآزمایی بالینی با بیماران خود گفت‌وگو می‌کنیم (کارآزمایی‌های بالینی).
❓ پرسش‌های باز
آیا باید آستانه‌های ویژه‌ی هر نوع سرطان به کار رود؟ آیا TMB کلونال، کیفیت نئوآنتی‌ژن‌ها و امضاهای بیان ژن می‌توانند توان پیش‌بینی TMB را افزایش دهند؟ آیا اندازه‌گیری TMB در خون می‌تواند جای آزمون بافتی را بگیرد؟
جمع‌بندی: بار جهشی تومور نشان می‌دهد که تومور تا چه اندازه می‌تواند برای دستگاه ایمنی «دیدنی» باشد. TMB ≥13، به‌ویژه در بیمارانی که گزینه‌های استانداردشان به پایان رسیده، دری مهم به سوی پمبرولیزوماب می‌گشاید؛ اما ضمانت قطعی پاسخ نیست. نتیجه‌ی خود را همراه با نوع سرطان، MSI، PD-L1 و ویژگی‌های آزمون با پزشک خود ارزیابی کنید.
- این نوشته در اکتبر 2026 تهیه شده است.
- اطلاعات مربوط به تصمیم FDA بر خبر ASCO Post، داده‌های KEYNOTE-158 بر انتشار سال 2020 و اعلامیه‌ی تأیید 2026، و تفاوت‌ها بر حسب نوع سرطان بر پژوهش 2021 مک‌گریل و همکاران تکیه دارند. نتایج تفصیلی بیماران با TMB میان 10 و 13 در منابع در دسترس عموم گزارش نشده است.
- سطوح TMB بر حسب نوع سرطان روندهای کلی را نشان می‌دهند و مقادیر عددی میانه آورده نشده است. گزارش شکل 5 فرضی است و نماینده‌ی هیچ آزمایشگاه واقعی نیست.
- مقایسه‌های نمودارها از تحلیل‌های گوناگون می‌آیند و مستقیماً با هم مقایسه‌پذیر نیستند. تصویرها ساده شده‌اند. دیدگاه آکادمی از آنِ ماست.
- این نوشته توصیه‌ی پزشکی نیست؛ تصمیم‌های درمانی باید از سوی تیمی گرفته شود که بیمار را می‌شناسد.
منابع
- The ASCO Post. تأیید کامل پمبرولیزوماب از سوی FDA برای تومورهای جامد TMB-H. اکتبر 2026. ascopost.com
- Marabelle A, Fakih M, Lopez J, et al. ارتباط بار جهشی تومور با پیامدهای بیماران مبتلا به تومورهای جامد پیشرفتهٔ درمان‌شده با پمبرولیزوماب: تحلیل آینده‌نگر نشانگر زیستی در مطالعهٔ چندکوهورتی، برچسب‌باز و فاز 2 KEYNOTE-158. Lancet Oncol 2020;21:1353-1365. doi:10.1016/S1470-2045(20)30445-9
- McGrail DJ, Pilié PG, Rashid NU, et al. بار جهشی بالای تومور نمی‌تواند پاسخ به مهار نقاط وارسی ایمنی را در همهٔ انواع سرطان پیش‌بینی کند. Ann Oncol 2021;32:661-672. doi:10.1016/j.annonc.2021.02.006
- Samstein RM, Lee CH, Shoushtari AN, et al. بار جهشی تومور، بقا پس از ایمنی‌درمانی را در انواع متعدد سرطان پیش‌بینی می‌کند. Nat Genet 2019;51:202-206. doi:10.1038/s41588-018-0312-8
- Chalmers ZR, Connelly CF, Fabrizio D, et al. تحلیل 100,000 ژنوم سرطان انسانی، نمای کلی بار جهشی تومور را آشکار می‌کند. Genome Med 2017;9:34. doi:10.1186/s13073-017-0424-2
- Yarchoan M, Hopkins A, Jaffee EM. بار جهشی تومور و میزان پاسخ به مهار PD-1. N Engl J Med 2017;377:2500-2501. doi:10.1056/NEJMc1713444
- Rizvi NA, Hellmann MD, Snyder A, et al. نمای جهشی، حساسیت به مهار PD-1 را در سرطان ریهٔ غیرسلول کوچک تعیین می‌کند. Science 2015;348:124-128. doi:10.1126/science.aaa1348
- Hellmann MD, Ciuleanu TE, Pluzanski A, et al. نیوولوماب به‌اضافهٔ ایپی‌لیموماب در سرطان ریه با بار جهشی بالای تومور. N Engl J Med 2018;378:2093-2104. doi:10.1056/NEJMoa1801946
- Merino DM, McShane LM, Fabrizio D, et al. تدوین راهنماهایی برای هماهنگ‌سازی بار جهشی تومور (TMB): ارزیابی رایانه‌ای تفاوت در اندازه‌گیری TMB میان پلتفرم‌های تشخیصی. J Immunother Cancer 2020;8:e000147. doi:10.1136/jitc-2019-000147
- Touat M, Li YY, Boynton AN, et al. سازوکارها و پیامدهای درمانی هایپرموتاسیون در گلیوم‌ها. Nature 2020;580:517-523. doi:10.1038/s41586-020-2209-9
- Cristescu R, Mogg R, Ayers M, et al. نشانگرهای زیستی ژنومی در انواع تومور برای ایمنی‌درمانی مبتنی بر مهار نقطهٔ وارسی PD-1. Science 2018;362:eaar3593. doi:10.1126/science.aar3593
آیا این مقاله برای شما مفید بود؟
بازخورد شما به بهبود محتوای ما کمک می‌کند.
نظرهای خوانندگان
نظر خود را بنویسید
نام و دیدگاه شما فقط پس از تأیید مدیر منتشر می‌شود. نشانی ایمیل شما هرگز به بازدیدکنندگان نمایش داده نمی‌شود.
اولین نظر را شما بنویسید.