عوارض داروهای ایمنی‌درمانی چیست و چگونه درمان می‌شوند؟
در این مقاله
ایمنی‌درمانی سرطان با ساخت داروهای مهارکننده نقاط وارسی ایمنی، جهشی بزرگ داشت. این داروها نابینایی سلول‌های دفاعی ما (سلول T) در برابر سرطان را برطرف و سیستم ایمنی را علیه سرطان فعال می‌کنند.
دو دسته شناخته‌شده نقطه وارسی ایمنی تعریف شده‌اند که داروهای ساخته‌شده برای آن‌ها تأیید FDA گرفته‌اند: نخستین کشف‌شده، سیستم CTLA-4 و دیگری سیستم PD-1 - PD-L1 است.
سیستم CTLA-4 از نقاط وارسی ایمنی
.
سیستم PD-1 و PD-L1 از نقاط وارسی ایمنی
در درمان سرطان، 8 نوع مختلف ایمنی‌درمانی استفاده می‌شوند، اما امروزه وقتی از ایمنی‌درمانی صحبت می‌شود، نخست مهارکننده‌های نقاط وارسی ایمنی (immune checkpoint inhibitors = ICIs) به ذهن می‌آیند.
مهارکننده‌های نقاط وارسی ایمنی تاکنون در این موارد؛
- ملانوم بدخیم، نوع تهاجمی سرطان پوست،
- سرطان ریه سلول غیرکوچک،
- لنفوم هوچکین،
- سرطان کلیه،
- سرطان مثانه و مجاری ادراری،
- سرطان‌های سر و گردن،
- کارسینوم سلول مرکل،
- سرطان روده (کولون و رکتوم)،
- سرطان معده،
- سرطان کبد،
- سرطان ریه سلول کوچک،
- سرطان سلول سنگفرشی پوست،
- مستقل از اندام و بر اساس نشانگر زیستی تومور، و
- سرطان پستان (سه‌گانه منفی) FDA را به‌عنوان مرجع تأیید داشته‌اند.
در تصویر زیر، شایع‌ترین عوارض ایمنی‌درمانی بر اساس اندام‌ها آمده است:
- موضوع مرتبط: ایمنی‌درمانی و واکسن سرطان
عوارض ایمنی‌درمانی - ویژگی‌های عمومی
- بی‌عارضه بودن ایمنی‌درمانی درست نیست. این داروها نسبت به شیمی‌درمانی، عوارض جانبیکمتری ایجاد می‌کنند، اما به‌علت فعال شدن بیش‌ازحد ایمنی، می‌توانند عوارض جدی داشته باشند؛ گرچه بیشترشان خفیف‌اند.
- عوارض ایمنی‌درمانی زمانی پدید می‌آیند که سیستم ایمنیِ فعال‌شده علیه سرطان، به بخش‌های طبیعی بدن نیز آسیب می‌زند.
- عموماً فراوانی و شدت عوارض ایمنی‌درمانی‌های آنتی‌بادی مونوکلونال anti-CTLA-4 (مانند Yervoy با ماده مؤثره ایپیلیموماب)، بیشتر از ایمنی‌درمانی anti-PD-1 یا anti-PD-L1 است (مانند Opdivo، Keytruda، İmfinzi، Tecentriq و Bavencio).
- فراوانی عوارض ایمنی‌درمانی در مطالعات بالینی متفاوت است. برخی مطالعات میزان عارضه با هر درجه‌ای را تا % 90 گزارش کرده‌اند، اما در مطالعه بالینی فاز-3 عوامل anti-PD-1/PD-L1، عوارض کمتر از %30 گزارش شد.
- در ایمنی‌درمانی ترکیبی، نسبت به تک‌دارو (مونوتراپی)، عوارض شایع‌تر و شدیدترند.
- عوارض ایمنی‌درمانی تقریباً همه دستگاه‌های اندامی را می‌توانند درگیر کنند؛ بیشتر پوست، روده، غدد درون‌ریز (سیستم هورمونی) و ریه؛ و کمتر دستگاه قلبی‌عروقی، مغز استخوان، کلیه، سیستم عصبی و چشم.
- در طول ایمنی‌درمانی معمولاً عوارض خفیف (درجه 1 و 2) دیده می‌شوند، اما برخلاف شیمی‌درمانی، گاهی این عوارض سال‌ها ادامه می‌یابند.
- شایع‌ترین عوارض، زخم دهان (موکوزیت)، اسهال، حساسیت پوستی و علائم شبیه آنفلوآنزا هستند (مانندخستگی، تب، لرز، بی‌حالی، تهوع، استفراغ و بثورات).
- بیماران ایمنی‌درمانی باید از آفتاب پرهیز کنند، ضدآفتاب بزنند و قسمت‌های در معرض آفتاب مستقیم را تا حد امکان با کلاه و لباس محافظت کنند.
- در سال 2016، در یک پژوهش با شرکت 471 بیمار، مطالعه بالینینشان داد 5 بیمار (%1.1) به‌دلیل عوارض مرتبط با ایپیلیموماب جان باختند: 3 بیمار بر اثر کولیت (2 بیمار با سوراخ شدن روده)، 1 بیمار بر اثر میوکاردیت (آسیب قلبی) و 1 بیمار بر اثر نارسایی چنداندامی مرتبط با نشانگان Guillain–Barre. مطالعات دیگر نیز نشان داده‌اند به‌ویژه عوارض قلبی و ریوی ممکن است به مرگ بینجامند. بنابراین در ایمنی‌درمانی باید بدانیم حتی با بروز بسیار نادر، علائم جدی مانند درد قفسه سینه، مشکل تنفسی، ورم ریه یا پا و ضربان نامنظم می‌توانند مرتبط با درمان باشند.
- مدیریت این تنوع عوارض، فراتر از دانش و مهارت فقط یک پزشک است. مانند بسیاری از حوزه‌های انکولوژی، مدیریت ایمنی‌درمانی نیز به کار گروهی چندتخصصی نیاز دارد (مانند متخصص روماتولوژی، غدد، قلب و پوست).
در نمودار زیر، مهارکننده PD-1 به نام نیوولوماب(نام تجاری Opdivo) و زمان شروع و پایان شایع‌ترین عوارض آن دیده می‌شود:
در نمودار زیر، برای مهارکننده‌های PD-1 و anti-PD-L1، میزان شایع‌ترین عوارض دیده می‌شود:
اگر عوارض را جداگانه بررسی کنیم؛
بثورات / حساسیت پوستی
شایع‌ترین عارضه ایمنی‌درمانی بثورات و/یا خارش است. حدود %50 بیماران تحت درمان مهارکننده CTLA-4، ایپیلیموماب (Yervoy)، آن را تجربه می‌کنند. بثورات همچنین از شایع‌ترین عوارض anti PD-1 (نیوولوماب-Opdivo و پمبرولیزوماب-Keytruda) است، اما خوشبختانه بثورات شدید ناشی از آن‌ها کم است. کرم‌های کورتونی را می‌توان همراه داروهای خوراکی ضدخارش موسوم به آنتی‌هیستامین برای درمان بثورات استفاده کرد. بثورات شدید باید با قرص خوراکی کورتون درمان شوند.
اسهال / کولیت (درد التهابی شکم)
اسهال از عوارض شایع ایمنی‌درمانی است، اما میزان اسهال جدی (درجه 3 – 4) فقط %1-2 است. علائم اسهال و کولیت مشابه‌اند، اما تفاوت‌هایی دارند. کولیت با درد شکم مرتبط است و التهاب روده آن با تصویربرداری رادیولوژیک یا آندوسکوپی نشان داده می‌شود. اسهال به زبان ساده، افزایش دفعات دفع است. نخستین گام مدیریت، همیشه تعیین علت‌های دیگر اسهال است (مانند عفونت باکتریایی یا ویروسی). پس از کنار گذاشتن این علت‌ها، در موارد خفیف می‌توان از داروهای ضداسهال مانند لوپرامید استفاده کرد. اگر علائم بهتر نشوند یا شدت بگیرند، باید کورتون خوراکی یا وریدی به کار رود. متأسفانه درمانی با اثبات پیشگیری از اسهال ایمنی‌درمانی وجود ندارد.
آسیب کبدی
هپاتیت (التهاب کبد) ناشی از ایمنی‌درمانی، با افزایش AST و ALT، از نشانگرهای آسیب کبدی، و گاهی بیلی‌روبین، نشانگر زردی، مرتبط است. در بسیاری از بیماران علامت ندارد. عملکرد کبد باید پیش از هر نوبت درمان بررسی شود؛ اگر بالا باشد، علت‌های هپاتیت ویروسی و مرتبط با داروهای دیگر باید کنار گذاشته شوند. مانند درمان عوارض ایمنی دیگر، اگر علت زمینه‌ای دیگری دیده نشود، شروع فوری کورتیکواستروئید (کورتون) توصیه می‌شود. به‌ندرت افزایش AST و ALT به کورتون مقاوم است و 500 mg مایکوفنولات موفتیل هر 12 ساعت ممکن است مؤثر باشد.
اندوکرینوپاتی / اختلال عملکرد تیروئید / اختلالات هورمونی
گرچه عوارض بالا عموماً مستقیماً دیده می‌شوند، تشخیص اندوکرینوپاتی و اختلال تیروئید ناشی از مهار نقاط وارسی دشوارتر است. بیمار ممکن است علائم غیراختصاصی مانند خستگی، تهوع و سردرد داشته باشد؛ بنابراین درمانگران باید محتاط باشند. هیپوفیزیت (التهاب غده هیپوفیز مغز) و کم‌کاری تیروئید (کمبود هورمون تیروئید)، از شایع‌ترین اندوکرینوپاتی‌ها هستند و معمولاً در تا %10 بیماران تحت مهار CTLA-4 دیده می‌شوند. گرچه فراوانی در دریافت‌کنندگان PD-1 یا PDL-1 کمتر است، پیگیری این موضوع نباید نادیده گرفته شود.
هرچند تصور می‌شود کورتیکواستروئید با دوز بالا بتواند روند اندوکرینوپاتی التهابی را برگرداند، بسیاری از بیماران به مکمل طولانی‌مدت هورمون تیروئید لووتیروکسین و/یا درمان کورتون نیاز دارند.
پنومونیت / التهاب ریه
پنومونیت، عارضه نادر (کمتر از %10) اما بالقوه تهدیدکننده حیات در بیماران درمان‌شده با عوامل مهارکننده CTLA-4 و PD-1 است. هر بیمار با علائم ریوی مانند عفونت راه هوایی فوقانی، سرفه جدید یا تنگی نفس باید تصویربرداری شود و علت مشخص گردد. در همه موارد متوسط تا شدید، پیش از مهار سیستم ایمنی باید برای رد عفونت باکتریایی برونکوسکوپی انجام شود (بررسی راه هوایی ریه با وسیله پزشکی دوربین‌دار). در موارد شدید، درمان باید کورتیکواستروئید با دوز بالا باشد و افزودن داروهای مهار ایمنی مانند اینفلیکسیماب ممکن است مناسب باشد. پس از پنومونیت نباید ایمنی‌درمانی را در نظر گرفت.
نتیجه
با تبدیل ایمنی‌درمانی به الگوی درمانی تحول‌آفرین سرطان‌های پیشرفته، شناخت بهتر عوارض آن لازم خواهد بود. تشخیص زودهنگام و درمان تهاجمی عوارض خفیف (درجه 1 و 2)، برای جلوگیری از آسیب به بیمار بدون کاستن از اثربخشی مهارکننده نقاط وارسی توصیه می‌شود. گردآوری اطلاعات درباره داروهای استروئیدی (کورتونی) و غیراستروئیدی با مطالعات آینده، برای مؤثرترین کاربرد ایمنی‌درمانی ضروری شده است.
منابع
Managing toxicities associated with immune checkpoint inhibitors: consensus recommendations from the Society for Immunotherapy of Cancer (SITC) Toxicity Management Working Group.
J Immunother Cancer. 2017
2. Claire Friedman, MD. and Michael Postow, MD.
Managing Immunotherapy-related Side Effects.
Oncology & Hematology Review, 2015
3. Naidoo J, Page DB, Li BT, et al.
Toxicities of the anti-PD-1 and anti-PD-L1 immune checkpoint antibodies.
Ann Oncol. 2015
4. Eggermont AM, Chiarion-Sileni V, Grob JJ, et al.
Prolonged survival in stage III melanoma with ipilimumab adjuvant therapy.
N Engl J Med. 2016
5. Johnson DB, Balko JM, Compton ML, et al.
Fulminant myocarditis with combination immune checkpoint blockade.
N Engl J Med. 2016.
6. Heinzerling L, Ott PA, Hodi FS, et al.
Cardiotoxicity associated with CTLA4 and PD1 blocking immunotherapy.
J Immunother Cancer. 2016
7. Norwood TG, Westbrook BC, Johnson DB, et al.
Smoldering myocarditis following immune checkpoint blockade.
J Immunother Cancer. 2017
آیا این مقاله برای شما مفید بود؟
بازخورد شما به بهبود محتوای ما کمک می‌کند.
نظرهای خوانندگان
نظر خود را بنویسید
نام و دیدگاه شما فقط پس از تأیید مدیر منتشر می‌شود. نشانی ایمیل شما هرگز به بازدیدکنندگان نمایش داده نمی‌شود.
اولین نظر را شما بنویسید.