ما الآثار الجانبية لأدوية العلاج المناعي، وكيف تُعالج؟

شهد العلاج المناعي للسرطان طفرة بتطوير أدوية تثبيط نقاط التفتيش المناعية، التي تزيل عمى الخلايا الدفاعية (T) تجاه السرطان وتنشط المناعة ضده.

المعروفة جيدا، والتي حصلت الأدوية المطورة ضدها على موافقة FDA ، حُددت فئتان من نقاط التفتيش في الجهاز المناعي: أول ما اكتُشف منها نظام CTLA-4، والثاني نظام PD-1 - PD-L1.

نظام CTLA-4، إحدى نقاط التفتيش المناعية

.

نظام PD-1 وPD-L1، إحدى نقاط التفتيش المناعية

رغم وجود 8 أنواع مختلفة من العلاج المناعي مستخدمة للسرطان، فأول ما يتبادر اليوم عند ذكره هو مثبطات نقاط التفتيش المناعية (immune checkpoint inhibitors = ICIs) وهذا المقصود غالبا.

حصلت مثبطات نقاط التفتيش حتى الآن، في:

• الميلانوما الخبيثة، سرطان الجلد العدواني،
• سرطان الرئة غير صغير الخلايا،
• لمفوما هودجكين،
• سرطان الكلى،
• سرطان المثانة والمسالك البولية، 
• سرطانات الرأس والعنق،
• سرطان خلايا ميركل، 
• سرطان الأمعاء (القولون والمستقيم)، 
• سرطان المعدة، 
• سرطان الكبد، 
• سرطان الرئة صغير الخلايا، 
• سرطان الجلد حرشفي الخلايا، 
• بحسب المؤشر الحيوي للورم دون اعتبار العضو، و 
• سرطان الثدي (السلبي الثلاثي) FDA على موافقتها.

يوضح الرسم أدناه أشيع الآثار الجانبية للعلاج المناعي بحسب الأعضاء:

- موضوع ذو صلة: العلاج المناعي ولقاح السرطان 

آثار العلاج المناعي - خصائص عامة 

• ليس صحيحا أنه بلا آثار جانبية. ورغم أن هذه الأدوية تسبب، مقارنة بالكيميائي، أقل من الآثار الجانبية، فإنها قد تسبب آثارا جانبية خطيرة بسبب فرط نشاط الجهاز المناعي، رغم أن معظم هذه الآثار تكون خفيفة الشدة. 
• تنشأ الآثار عندما تضر المناعة المتحركة ضد السرطان بالأجزاء الطبيعية من الجسم أيضا. 
• عموما، تتواتر وتشتد آثار الأجسام المضادة وحيدة النسيلة anti-CTLA-4 (مثل Yervoy ذي إيبيليموماب) أكثر من anti-PD-1 أو anti-PD-L1 (مثل Opdivo وKeytruda وİmfinzi وTecentriq وBavencio). 
• تختلف معدلاتها في الدراسات السريرية. فبعضها يبلغ حدوث آثار بأي درجة حتى % 90، بينما أبلغت دراسة لعوامل anti-PD-1/PD-L1 من المرحلة-3 السريرية عن آثار أقل من %30. 
• تكون الآثار أكثر تواترا وشدة في التركيبات المناعية مقارنة بالعلاج المناعي بدواء واحد. 
• قد تؤثر الآثار في معظم أجهزة الأعضاء: أكثرها الجلد والأمعاء والغدد الصماء والرئتان، وأندرها القلب والأوعية والنخاع والكلى والجهاز العصبي والعين.
• غالبا تكون الآثار خفيفة (الدرجة 1. و2.) أثناء العلاج، لكنها بخلاف الكيميائي قد تستمر أحيانا سنوات. 
• أشيعها قروح الفم (التهاب المخاطية) والإسهال وحساسية الجلد وشكاوى شبيهة بالإنفلونزا (التعب، والحمى والقشعريرة والوهن و الغثيان، والقيء والطفح). 
• يجب على متلقي العلاج تجنب الشمس واستخدام واقيها وحماية المناطق المكشوفة قدر الإمكان بالقبعات والملابس. 
• في عام 2016، وشملت 471 مريضا، فإن دراسة سريرية سجلت وفاة 5 مرضى (%1.1) بسبب آثار مرتبطة بإيبيليموماب: 3 بالتهاب القولون (2 بانثقاب الأمعاء)، و1 بالتهاب عضلة القلب (تلف القلب)، و1 بفشل أعضاء متعدد مرتبط بمتلازمة غيلان-باريه. وأظهرت دراسات أخرى أن آثار القلب والرئة خصوصا قد تنتهي بالوفاة. لذلك يجب معرفة احتمال ارتباط شكاوى وعلامات خطيرة، كألم الصدر وضيق التنفس ووذمة الرئة أو الساق واضطراب ضربات القلب، بالعلاج المناعي أثناءه، رغم ندرتها الشديدة. 
• يتجاوز تدبير هذا التنوع من الآثار معرفة طبيب واحد ومهارته. وكما في مجالات أورام كثيرة، يتطلب فريقا متعدد التخصصات (كالروماتيزم والغدد والقلب والجلدية).

في الرسم التالي، وهو مثبط PD-1، فإن نيفولوماب (اسمه التجاري Opdivo)، يمكن رؤية أوقات ظهور آثاره الجانبية الأكثر شيوعا وانتهائها:

في الرسم التالي، المرتبطة بمثبطات PD-1 وanti-PD-L1، يمكن رؤية نسب الآثار الأكثر شيوعا وظهورها:

إذا فحصنا الآثار واحدا واحدا؛

الطفح / حساسية الجلد

الأثر الأكثر شيوعا لـ العلاج المناعي هو الطفح و/أو الحكة. ولدى المعالجين بإيبيليموماب (Yervoy)، مثبط CTLA-4، يعانيه نحو %50. وهو من أشيع آثار anti PD-1 (نيفولوماب-Opdivo وبيمبروليزوماب-Keytruda) أيضا، لكن الطفح الشديد معها قليل لحسن الحظ. ويمكن استخدام كريمات الكورتيزون مع مضادات الهيستامين الفموية المضادة للحكة، ويجب علاج الطفح الشديد بأقراص الكورتيزون الفموية.

الإسهال / التهاب القولون (ألم بطني التهابي)

الإسهال أثر شائع، لكن الشديد (الدرجة 3. – 4.) نسبته %1-2 فقط. وتتشابه أعراضه والتهاب القولون مع بعض الاختلافات: يرتبط التهاب القولون بألم البطن، ويمكن إظهار التهاب الأمعاء بالتصوير أو التنظير، أما الإسهال فببساطة زيادة مرات التبرز. وأول خطوة دائما تحديد أسبابه الأخرى، كعدوى البكتيريا أو الفيروسات. وبعد استبعادها يمكن استخدام مضادات الإسهال مثل لوبرميد في الخفيف. وإذا لم تتحسن الأعراض أو اشتدت، يجب استخدام الكورتيزون فمويا أو وريديا. وللأسف لا علاج ثبت منعه للإسهال المناعي.

تلف الكبد

يرتبط التهاب الكبد المناعي بزيادة AST وALT الدالتين على التلف، وأحيانا البيليروبين الدال على اليرقان، وقد لا يسبب أعراضا لدى كثيرين. ويجب فحص وظائف الكبد قبل كل جرعة مناعية، واستبعاد الفيروسات والأدوية الأخرى عند الارتفاع. وكبقية الآثار، يُوصى ببدء الكورتيكوستيرويدات (الكورتيزون) فورا إذا لم يظهر سبب كامن آخر. ونادرا تقاوم زيادة AST وALT الكورتيزون، وقد يفيد mycophenolate mofetil كل 12 ساعة بجرعة 500 mg.

اعتلال الغدد الصماء / اضطراب الدرق / الاضطرابات الهرمونية

رغم أن الآثار المرتبطة بالعلاج المناعي المذكورة أعلاه تُرى مباشرة عادة، فقد يكون تشخيص اعتلال الغدد الصماء واضطرابات وظيفة الدرق الناجمة عن حجب نقاط التفتيش أصعب. وقد تظهر شكاوى غير خاصة بمرض معين مثل الوهن والغثيان والصداع، لذا يجب أن يتحلى المعالجون بالحذر. ومن أشيع الاعتلالات التهاب النخامى (التهاب غدة النخامى في الدماغ) وقصور الدرق (نقص هرموناتها)، ولدى متلقي حجب CTLA-4 تظهر عادة بنسبة تصل إلى %10. ورغم انخفاض تواترها مع PD-1 أو PDL-1، فلا ينبغي إهمال متابعة المرضى من هذه الناحية.

رغم الاعتقاد بأن الكورتيكوستيرويدات عالية الجرعة تعكس الاعتلال الغدي الالتهابي، يحتاج كثير من المرضى تعويضا طويل الأمد بليفوثيروكسين هرمون الدرق و/أو الكورتيزون.

التهاب الرئة غير العدوائي

لدى متلقي حجب CTLA-4 وPD-1، هو أثر مناعي نادر (أقل من %10)، لكنه قد يهدد الحياة. ويجب تصوير كل مريض بشكاوى رئوية كعدوى تنفس علوي أو سعال جديد أو ضيق نفس وتحديد السبب. وفي جميع الحالات المتوسطة والشديدة يجب تنظير القصبات (فحص المسالك الرئوية بأداة ذات كاميرا) لاستبعاد العدوى البكتيرية قبل تثبيط المناعة. ويكون علاج الشديد كورتيكوستيرويدات عالية الجرعة، وقد تناسب إضافة مثبط مناعة مثل infliximab. ولا ينبغي التفكير باستئناف العلاج المناعي بعده.

الخلاصة

مع تطور العلاج المناعي كنموذج ثوري للسرطانات المتقدمة، يجب تحسين معرفة آثاره الجانبية. ويُوصى بتشخيص وعلاج عدواني مبكر للآثار الخفيفة (الدرجة 1. و2.) لمنع ضرر المريض دون التضحية بفعالية مثبطات نقاط التفتيش. وأصبح جمع معلومات بالدراسات المستقبلية عن الستيرويدات (الكورتيزون) وغيرها ضروريا لاستخدام المناعة بأكثر فعالية.