في أي سرطانات يكون العلاج المناعي قبل الجراحة فعالًا؟

في السرطان، العلاج المساعد الجديد (المصغر قبل الجراحة) يحظى نهجه باهتمام كبير في السنوات الأخيرة، ومن فئة مثبطات نقاط التفتيش المناعية (immune checkpoint inhibitor= ICI)، فإن العلاجات المناعية، تحقق خطوات مهمة في المجال. وتهدف هذه العلاجات قبل الجراحة، لدى غير المعالجين سابقًا، إلى زيادة قابلية استئصال الورم الرئيسي، وتحفيز الاستجابة المناعية الجهازية المضادة للورم أو تعزيزها محتملًا باستخدام المستضدات التي يتعرف عليها الجهاز المناعي. وبذلك تهدف ICI المساعدة الجديدة إلى تقليل خطر نكس السرطان بعد الجراحة. وتفتح التطورات العلمية والسريرية وراء النهج سبلًا جديدة واعدة لعلاج السرطان.

العلاجات المناعية المساعدة الجديدة المعتمدة من FDA

حصلت ICI المساعدة الجديدة على موافقتين من FDA في العامين الماضيين، وتُختبر على نطاق واسع في سرطانات عديدة.

• 27 يوليو 2021: بيمبروليزوماب (Keytruda)، مرتفع الخطورة والمبكر، سرطان الثدي الثلاثي السلبية (TNMK). حصل على الموافقة له. وفي العلاج المساعد الجديد، أُوصي بكاربوبلاتين وباكليتاكسيل، ثم دوكسوروبيسين أو إبيروبيسين مع سيكلوفوسفاميد. وفي العلاج المساعد، أُوصي ببيمبروليزوماب وحده. 
• 4 مارس 2022: نيفولوماب (Opdivo)، المبكر والقابل للجراحة، سرطان الرئة غير صغير الخلايا (KHDAK) حصل على الموافقة له. وهي أول موافقة FDA للمساعد الجديد في KHDAK المبكر، وأول موافقة مناعية لسرطان الرئة المبكر أيضًا. وتسري من المرحلة IB إلى IIIA. وبلغت الاستجابة المرضية الكاملة بنيفولوماب %24، مقابل %2,2 بالكيميائي وحده.

الاستجابة المرضية والنتائج السريرية:

• أسرع طريقة لقياس فعالية العلاج المساعد الجديد هي في العينة الجراحية معدل الاستجابة المرضية الكاملة (pTY) وتقييمه.
• في بعض أنظمة ICI المساعدة الجديدة، تحقق نسبة مهمة من المرضى الاستجابة المرضية الكاملة (pTY).
• في أول دراستين معتمدتين من FDA، حقق مرضى TNMK وKHDAK الاستجابة المرضية الكاملة وتحسن البقاء دون تقدم المرض أو الوفاة منذ بدء العلاج.

التحليلات المناعية المفصلة والأبحاث المستقبلية:

• أصبح علاج ICI المساعد الجديد مصدرًا غنيًا للتحليلات المناعية المفصلة لآليات الاستجابة والمقاومة لـ ICI.
• تتيح المنصات عالية وفائقة الأبعاد، مثل البروتيوميات والنسخوميات وفوق الوراثة وتحليل ذخيرة مستقبلات الخلايا B وT، تحليل الخلية المفردة لكل نوع خلوي في الورم المعالج.
• يُتوقع أن توجه جميع هذه الجهود العلمية التحسين المستمر لتوليفات العلاج المناعي المساعد الجديد.

النتائج الرئيسية للدراسة

• الخلايا المناعية والسرطان: تحلل الدراسة قدرة الخلايا المناعية، خصوصًا التائية، على التعرف على السرطان والقضاء عليه. وتنشيطها وتكاثرها محوريان لنجاح العلاج المناعي للسرطان.
• استجابات العلاج المناعي: تتناسب فعالية العلاجات المناعية طرديًا مع قوة الاستجابات المناعية الخلوية وجودتها. ورُبطت الاستجابات القوية بنتائج علاجية أفضل.
• المؤشرات الحيوية: يحمل استخدام المؤشرات الحيوية لتقييم المناعة الخلوية إمكانية التنبؤ بفعالية العلاج المناعي وتطوير استراتيجيات علاجية شخصية.
• البيئة الدقيقة للورم: البيئة الدقيقة للورم وتفاعلاتها مع الاستجابات المناعية من العوامل المهمة لنجاح العلاج المناعي للسرطان. ويجب أن تركز الأبحاث المستقبلية على تعديلها بما يزيد فعالية العلاج.

سرطان الرئة

1. الاستجابة المرضية الكاملة (pTY) ومعدلات الفعالية: في CheckMate 816، ارتفع معدل pTY كثيرًا في مجموعات الكيميائي المساعد الجديد مع نيفولوماب مقارنة بالكيميائي وحده (من 2.2% إلى 24%). والمدة التي تعبر عن فعالية العلاج، وهي البقاء دون أحداث أظهرت فرقًا يقارب سنة مع الكيميائي المساعد الجديد ونيفولوماب، من وسيط 20.8 إلى 31.6 شهرًا. وفي الدراسة، تجاوز البقاء دون أحداث لـ2 سنة لدى محققي pTY نسبة %90، مقابل نحو %50 لدى غير محققيها.
2. تحمل العلاج والاستئصال الجراحي: أُجريت أول تجربة سريرية لحجب مسار PD-1 مساعدًا جديدًا في KHDAK القابل للجراحة. وتلقى المرضى نيفولوماب قبلها مدة نحو 4 أسابيع، وكان جيد التحمل، وخضع الجميع لاستئصال جراحي كامل.
3. معدلات الاستجابة والنتائج بعيدة المدى: في دراسات NADIM وNADIM-2 من المرحلة 2، حقق مرضى KHDAK القابل للجراحة بالمرحلة III، مع نيفولوماب وكاربوبلاتين وباكليتاكسيل المساعدين الجديدين القياسيين، معدل pTY لافتًا بلغ %57. وبلغ البقاء الإجمالي في الدراسة خلال 36 شهرًا %82.
4. العلاج المناعي المساعد الجديد والمساعد: دراسة AEGEAN أول تجربة من المرحلة 3 تقيم دور العلاج المناعي المساعد بعد الكيميائي المساعد الجديد. ولوحظت زيادة في pTY، مقارنة بـ%4.3 في الضابطة، إلى %17.2 في ذراع دورفالوماب. كما كان احتمال البقاء دون أحداث أعلى معه بنسبة %32 [HR 0.68 (0.53-0.88؛ p = 0.003902)].

سرطان الثدي

دراسة KEYNOTE 522 وموافقة FDA:

• KEYNOTE 522 تجربة سريرية عشوائية من المرحلة 3 تقيم بيمبروليزوماب بوصفه علاجًا مناعيًا مساعدًا جديدًا (ICI) لسرطان الثدي الثلاثي السلبية المبكر (TNMK).
• أظهر مزيج بيمبروليزوماب والكيميائي المساعد الجديد معدلات pTY أعلى من الدواء الوهمي والكيميائي (%63 مقابل %56).
• خلال وسيط متابعة 36 شهرًا، بلغ البقاء دون أحداث لدى متلقي بيمبروليزوماب والكيميائي %84.5، مقابل %76.8 لدى متلقي الوهمي والكيميائي.

استخدام pTY مؤشرًا للفائدة السريرية:

• أظهرت KEYNOTE 522 أن pTY توفر معلومات إنذارية، أي تتنبأ بمسار المرض، بشأن النتائج السريرية بعيدة المدى.
• أظهرت GeparNuevo أن البقاء الإجمالي لـ3 سنوات لدى محققي pTY مع دورفالوماب والكيميائي المساعد الجديد بلغ %100، بينما بلغ لدى متلقي الكيميائي وحده لـ3 سنوات %91,1. ووُجد أن احتمال النقائل لدى متلقي المزيج أقل بنسبة %50 مقارنة بمتلقي الكيميائي المساعد الجديد.

توليفات الكيميائي المساعد الجديد وICI:

• أظهرت KEYNOTE 522 فعالية بيمبروليزوماب مع الكيميائي المساعد الجديد، ثم بيمبروليزوماب المساعد وحده، لعلاج TNBC المبكر مرتفع الخطورة.
• أظهرت دراستا NeoTRIPaPDL1 Michelangelo وNeoPACT أن إضافة مضاد PD-(L)1، أتيزوليزوماب أو بيمبروليزوماب أو دورفالوماب، إلى الكيميائي المساعد الجديد القياسي حسنت pTY.

دراسة I-SPY2 وأنظمة ICB المساعدة الجديدة المبتكرة:

• I-SPY2 دراسة منصة مساعدة جديدة تكيفية عشوائية من المرحلة 2، تقارن أدوية تجريبية متعددة بالكيميائي المساعد الجديد القياسي.
• قُيمت فعالية بيمبروليزوماب بمعدلات pTY المقدرة في سرطان الثدي HR+ عند %30 مقابل %13، وفي TNBC عند %60 مقابل %22.
• قيمت I-SPY2 أيضًا أنظمة مبتكرة، مثل بيمبروليزوماب مع SD-101، ناهض TLR9، وسيميبليماب، مضاد PD-1، مع باكليتاكسيل، وسيميبليماب مع REGN376، مضاد LAG-3.

سرطانات الجلد

الميلانوما والعلاج المناعي المساعد الجديد:

• كانت الميلانوما ميدان اختبار مبكرًا للمناعي، ومن أوائل منصات اختبار العلاجات المساعدة الجديدة القائمة على مضاد PD-1.
• كشفت أربع دراسات سريرية منشورة في 2018-2019 أنه مع مضاد PD-1 المساعد الجديد منفردًا، كانت معدلات الاستجابة المرضية القصوى (MPR) دون المتوقع (%25-30)؛ وبإضافة عامل مضاد CTLA-4 ارتفعت الاستجابة، وتحقق بقاء طويل دون نكس (RFS)، أي مدة حياة دون مرض، لمن حققوا استجابة جزئية مرضية (pPR) بنسبة %50 على الأقل.

تجربتا SWOG S1801 وNADINA السريريتان:

• في SWOG S1801، وُزع 313 مريضًا بميلانوما قابلة للجراحة بالمرحلة III-IV عشوائيًا لتلقي مضاد PD-1، بيمبروليزوماب، قبلها وبعدها أو بعدها فقط بوصفه المساعد القياسي. وحقق متلقو المساعد الجديد/المساعد بقاء دون أحداث لـ2 سنة أطول بصورة مهمة من المساعد وحده (%72 مقابل %49).
• تقيم NADINA الفرق بين نيفولوماب المساعد الجديد، مضاد PD-1، مع إبيليموماب مضاد CTLA-4، وبين الجراحة الفورية ونيفولوماب المساعد القياسي، ويُتوقع نشر النتائج الأولى أواخر 2023 أو أوائل 2024. 

سرطانة خلايا ميركل (MHK) والعلاج المناعي المساعد الجديد:

• بعد نحو 4 أسابيع من نيفولوماب المساعد الجديد وحده، حقق من 36 مريضًا بـ MHK القابلة للاستئصال نسبة %47 استجابة pTY. وحقق هؤلاء خلال 2 سنة بعد الجراحة بقاء دون نكس أعلى بكثير من غير محققيها (%88.9 مقابل %52.2).

سرطانة الخلايا الحرشفية الجلدية (kYHK) والعلاج المناعي المساعد الجديد:

• بعد نحو 12 أسبوعًا من العلاج المساعد الجديد، من 79 مريضًا بمرض قابل للاستئصال حقق %51 استجابة pTY. وبينما تركز تجربة ICI المساعدة الجديدة في الميلانوما على المرحلة III-IV، عولج كثير من مرضى MHK أو kYHK لأورام متقدمة موضعيًا.

العلاج المناعي المساعد الجديد في السرطانات الناقصة لإصلاح عدم التطابق (MMRd):

• كُشف MMRd في السرطانات غير المنتقلة (%8) بنحو ضعف المنتقلة (%4)، مما يعني نحو 40.000 تشخيص سنوي بالمرحلة I-III في الولايات المتحدة وحدها.
• أظهرت تجارب المناعي المساعد الجديد في أورام MMRd قلة أحداث التقدم وارتفاع الاستجابة المرضية، مع pTY بنحو %60.
• في INFINTY، لدى MMRd ومرض T2-T3 بلغ pTY نسبة %89 (8/9)، بينما بلغ لدى مرض T4 نسبة %17 (1/6).
• أساليب الحفاظ على الأعضاء: في دراسة لتشيرتشيك وزملائها، أظهر مرضى سرطان المستقيم MMRd المتقدم موضعيًا بنسبة %100 (12/12)، بعد 6 أشهر من مضاد PD-1، دوستارليماب، استجابات شعاعية وتنظيرية كاملة، ولم تُظهر الخزعات المتسلسلة ورمًا متبقيًا مدة ≥6 أشهر.

سرطانة الخلايا الكبدية (HCC) والعلاج المناعي المساعد الجديد:

• أظهرت ثلاث دراسات بمؤسسة واحدة قابلية تطبيق ICI المساعدة الجديدة في HCC، وأظهرت الدراسات الاستطلاعية معدلات MPR بين %20-33 مع بقاء جيد جدًا لدى المجموعة ذات الاستجابة المرضية.

العلاج المناعي المساعد الجديد في السرطانات المعدية المريئية:

• أظهرت نتائج DANTE المرحلية تحسنًا متواضعًا في الاستجابة المرضية بذراع أتيزوليزوماب (%49 مقابل %39)، وكانت فائدته أوضح لدى الأورام عالية تعبير PD-L1، بمعدلات %67 مع FLOT وأتيزوليزوماب، مقابل %39 مع FLOT.

سرطان البنكرياس والعلاج المناعي المساعد الجديد:

• في سرطان البنكرياس، تستخدم دراسة PIONEER-Panc من المرحلة 2 منصة بايزية لتقييم ذراع تجريبية أو أكثر في وقت واحد مقابل ذراع كيميائي ضابطة مشتركة، لدى المرضى القابلين للاستئصال والحديين والمتقدمين موضعيًا. ويعكس ذلك الحاجة الحاسمة لعلاجات جديدة، ويوفر إطارًا لتقييم وتطوير سريع لعلاجات جديدة يمكن تطبيقها عبر أنواع الأورام.

النتيجة

رغم قصر متابعة تجارب ICI المساعدة الجديدة حتى الآن، بدأت تظهر موضوعات، خصوصًا من التجارب ذات وسيط متابعة 2 سنة أو أكثر. ويقدم دور ICI قبل الجراحة آفاقًا جديدة سريريًا وبحثيًا في علاج السرطان.

فعالية ICI المساعدة الجديدة والاستجابة المرضية:

• لنوع ورمي معين، تُظهر التوليفات المحتوية على المناعي المساعد الجديد فعالية مهمة ضد المرض المتقدم غير القابل للجراحة، وتزيد الاستجابة المرضية عند إعطائها قبل الجراحة.
• الاستجابة المرضية ومدة EFS/RFS: في تجارب ICI المساعدة الجديدة والكيميائي، ظهر نكس قليل بعد الجراحة لدى محققي pTY. ويشير ذلك إلى أنها مؤشر بديل ناجح للمناعة الجهازية المضادة للورم وإزالة النقائل المجهرية غير الظاهرة شعاعيًا أثناء الجراحة.

الاستئصال الجراحي والنتائج الوظيفية:

• قد تؤثر ICI المساعدة الجديدة إيجابيًا في الجراحة، وتحسن خصوصًا النتائج التجميلية والوظيفية بدرجة كبيرة.
• قد تقلل ICI المساعدة الجديدة الحاجة للجراحة أو تلغيها في حالات، مثل سرطانات الجلد عالية الاستجابة وسرطان المستقيم MMRd.

التحليلات العلمية والنظرة المستقبلية:

• يوفر تحليل الخلية المفردة والتحليلات عالية الأبعاد ملفات تفصيلية للأورام بعد ICI المساعدة الجديدة، ومعلومات مهمة عن الاستجابة للمناعي.
• قد يساعد تحليل أنواع المناعة، مثل CD8+ T وTreg، على فهم تعديل ICI المساعدة الجديدة للاستجابات داخل الورم وارتباطها بالنتائج السريرية.

في الختام، يجب تصميم ICI المساعدة الجديدة والتوليفات بعناية للإجابة عن قضايا سريرية وعلمية حاسمة في عصر العلاج المناعي الجديد. وستؤدي مئات التجارب الجارية إلى طفرة من المعرفة والفوائد، مما يُظهر أن البحث الانتقالي هنا لم يتجاوز سطح الإمكانات. وسيشكل مستقبل ICI قبل الجراحة تطبيقات علاج السرطان وأبحاثه، حاملًا إمكانات واعدة لتحقيق نتائج أفضل للمرضى.