تأكيد جديد لأهمية العبء الطفري للورم في علاج السرطان

من المهم لكثير من المشخّصين بالسرطان فهم أحدث الخيارات العلاجية والأبحاث السريرية. وسأتحدث اليوم عن دراسة تبحث، لدى المرضى الذين يُعالجون بـ مثبطات نقاط التفتيش المناعية – أي العلاج المناعي من المصابين بسرطان متقدم، العلاقة بين العبء الطفري للورم (TMB) ونتائجهم.

يحدد TMB مدى كثرة الطفرات في DNA الورم. وأُظهر أن المرضى ذوي العبء المرتفع (TMB-H) يعيشون أفضل مع العلاج المناعي من ذوي العبء المنخفض (TMB-L)، وذلك سابقًا في النتائج المعروفة.

بهذا المعنى، يُعد TMB واسمًا حيويًا غير مقيد بنوع الورم (مستقلًا عن النسيج). والأدوية التي تستهدف تغيرات وراثية خاصة بالخلايا السرطانية بغض النظر عن العضو الذي نشأ فيه السرطان نسميها غير مقيدة بنوع الورم بهذا المصطلح. ويزداد عدد أدوية السرطان المعتمدة بهذه الطريقة.

الواسمات المستقلة عن النسيج والحالات المعتمدة من FDA

مُنحت أول موافقة من FDA لهذا الغرض في 2017، لأورام MSI-H أو dMMR للمرضى المصابين بها، للعلاج المناعي pembrolizumab (Keytruda). وبهذا أصبحت حالتا MSI-H وdMMR أول واسم حيوي غير مقيد بنوع الورم.

يمكن سرد موافقات FDA المستقلة عن النسيج الأصلي للورم كما يلي:

1. 2017: Pembrolizumab (Keytruda) - لأورام MSI-H أو dMMR.
2. 2018: Larotrectinib (Vitrakvi) - لاندماجات جين NTRK.
3. 2019: Entrectinib (Rozlytrek) - لتغيرات NTRK الوراثية.
4. 2020: Pembrolizumab (Keytruda) - لجميع مرضى الأورام الصلبة/العضوية مرتفعة العبء الطفري (TMB-H).
5. 2022: مزيج Trametinib (Mekinist) وDabrafenib (Tafinlar) - للأورام ذات طفرة BRAF.
6. 2022: Selpercatinib (Retevmo) - للأورام الإيجابية لاندماج RET

أصبح لدينا بذلك في الأورام عدد 5 من الواسمات الحيوية (MSI-H/dMMR وNTRK وTMB-H وBRAF وRET)، و5 نظم علاجية مختلفة.

دراسة Tempus

في 2 مايو 2023، في JAMA Network Open نُشرت الدراسة التي استخدمت معلومات مرضى قاعدة بيانات شركة وراثة السرطان Tempus، المغطية نحو 300 مركز سرطان. وشمل التحليل من أجروا اختبار تسلسل الجيل التالي (Tempus xT) بين عامي 2018 و2022، ولديهم أورام صلبة متقدمة (ناشئة من الأنسجة والأعضاء). وكانت لديهم ثمانية أنواع سرطان، وعولجوا في الخط الأول أو الثاني بعلاجات مناعية معتمدة من FDA (إدارة الغذاء والدواء الأمريكية). وكان المقياس الرئيسي فرق البقاء الكلي بين TMB-H (≥ 10 mut/mb) وTMB-L.

بلغ مجموع المشاركين 674 مريضًا. وكان متوسط العمر 69.4، و%40.2 نساء و%64.5 بيضًا. وشملت أشيع السرطانات سرطان الرئة صغير الخلايا (KHDAK، %49)، والمثانة (%22)، والرأس والعنق حرشفي الخلايا (%14.8).

• إجمالًا، كان لدى %30.6 من المرضى (206 مرضى) سرطان TMB-H.
• بلغ وسيط المتابعة في المجموعة القابلة للتقييم كلها 7.2 أشهر.
• كان البقاء الكلي لمرضى مجموعة TMB-H أفضل بدرجة مهمة من مجموعة TMB-L: 17.4 شهرًا مقابل 12.7 شهرًا (نسبة المخاطر [HR] = 0.72, الحد الأعلى لفاصل الثقة %95 [UCB] = 0.91, P = .01).
• في مجموعة فرعية من 403 مرضى تلقوا العلاج المناعي بعد اختبار TMB، بلغ وسيط المتابعة 9.4 أشهر. وكان متلقو العلاج ذوو سرطان TMB-H (135 مريضًا، %33.5) أفضل بوضوح من ذوي TMB-L في البقاء الكلي (الوسيط = 32.8 شهرًا مقابل 14.9 شهرًا)، وكذلك البقاء دون تقدم المرض، والمدة حتى تقدم المرض.
• في هذه المجموعة الفرعية، شوهدت فائدة البقاء الكلي لدى ذوي TMB-H بغض النظر عن دواء العلاج المناعي المستخدم. وتلقى معظم المرضى (339 شخصًا) pembrolizumab. وصح ذلك أيضًا في تحليل عُدل بحسب التعبير عن PD-L1 وحالة استقرار السواتل المجهرية.
• لكن لدى 43 مريضًا بسرطان الرأس والعنق حرشفي الخلايا، لم تختلف معدلات البقاء الكلي خلال 1 سنة بدرجة مهمة بين TMB-H وTMB-L. وقد يكون PD-L1 واسمًا أفضل من TMB لتوقع الاستجابة المناعية في سرطانات الرأس والعنق.

ختامًا، تؤكد الدراسة أن سرطانات TMB-H لدى مرضى الأورام الصلبة المتقدمة المعالجين مناعيًا تحقق نتائج سريرية أفضل بدرجة مهمة من TMB-L، وتؤكد أهمية TMB واسمًا للعلاج المناعي. وتُظهر أهمية العبء الطفري ودوره المحتمل في علاج السرطان.