لأول مرة موافقة FDA بحسب الواسم الورمي - بيمبروليزوماب لسرطانات MSI-H

حصل دواء Keytruda المناعي، ذو المادة الفعالة بيمبروليزوماب، في 23 مايو 2017 على موافقة معجلة من FDA (إدارة الغذاء والدواء الأمريكية) للأورام ذات خصائص جينية معينة (MSI-H)، بغض النظر عن العضو الذي نشأ منه السرطان. وكانت الأدوية المعتمدة حتى الآن تُعطى عادة بحسب عضو المنشأ. ويُعد بيمبروليزوماب أول دواء معتمد بهذه الطريقة.

ما MSI-H؟

يشير MSI-H إلى عدم الاستقرار المرتفع للسواتل الدقيقة، أي تباين غير طبيعي مرتفع جدا في مناطق السواتل الدقيقة في DNA. وهذه السواتل تسلسلات قصيرة متكررة من النوكليوتيدات ضمن DNA. ويحدث عدم استقرارها (MSI) عندما تميل الخلايا إلى ارتكاب أخطاء عند نسخ DNA أو إصلاحه. وقد ينتج عن ذلك جينات غير طبيعية تسهم في نشوء الخلايا السرطانية ونموها.

تشيع أورام MSI-H أكثر، خصوصا في السرطانات القولونية المستقيمية، حيث توجد في نحو %15 منها. وقد توجد أيضا في سرطانات أخرى، مثل بطانة الرحم (سرطان الرحم) والمعدة والبنكرياس والمبيض والقنوات الصفراوية. وتحديد الحالة مهم للتنبؤ بفعالية خيارات معينة، مثل العلاج المناعي، في علاج السرطان.

السرطانات ذات عدم الاستقرار الجينومي المرتفع تستجيب جيدا للعلاج المناعي

موافقة كاملة عبر ثلاث دراسات سريرية

تستند الموافقة الكاملة إلى بيانات دراسة متعددة الأفواج، مفتوحة التسمية وغير عشوائية في ثلاثة مراكز.

شملت KEYNOTE-164 مرضى بسرطان قولوني مستقيمي متقدم MSI-H/dMMR عولجوا بفلوروبيريميدين وأوكساليبلاتين أو إيرينوتيكان أو بعلاج قائم على أجسام مضادة وحيدة النسيلة مضادة لـ VEGF/EGFR، وعددهم 124.

سجلت KEYNOTE-158 مرضى ذوي سرطان متقدم MSI-H/dMMR غير قولوني مستقيمي، تقدم مرضهم بعد علاج سابق، وعددهم 373. وسُجلوا مسبقا كذوي أورام MSI-H/dMMR (الفوج K)، أو حُددوا بأثر رجعي ضمن أحد أفواج الأورام الصلبة الـ 10 (الأفواج A-J).

شملت KEYNOTE-051 سبعة مرضى أطفال بسرطان MSI-H/dMMR.

استبعدت جميع الدراسات المرضى المصابين بمرض مناعي ذاتي أو حالة طبية تتطلب تثبيط المناعة. وبغض النظر عن النسيج، حُددت حالة MSI أو MMR للورم باستخدام تفاعل البوليميراز المتسلسل (محليا أو مركزيا) أو الكيمياء المناعية النسيجية (محليا أو مركزيا)، على الترتيب.

تلقى البالغون بيمبروليزوماب كل 3 أسابيع وريديا بجرعة 200 mg، وتلقاه الأطفال حتى سمية غير مقبولة أو تقدم المرض أو مدة أقصاها 24 شهرا، كل 3 أسابيع بجرعة 2 mg/kg.

في KEYNOTE-164 وKEYNOTE-158، قُيمت حالة الورم في السنة الأولى كل 9 أسابيع، ثم كل 12 أسبوعا. وفي KEYNOTE-051 قُيمت خلال أول 24 أسبوعا كل 8 أسابيع، ثم كل 12 أسبوعا. وكانت مقاييس الفعالية الرئيسية معدل الاستجابة الموضوعية ومدتها.

النتائج

في التحليل المجمّع للدراسات الثلاث، أظهر KEYTRUDA معدل استجابة موضوعية قدره %33,3 (فاصل الثقة [GA] = %29,2-37,6)، شمل استجابة كاملة بنسبة %10,3 وجزئية بنسبة %23,0.

حُدد وسيط المتابعة بـ 20,1 شهرا (المدى = 0,1-71,4 شهرا). ولدى المستجيبين (n = 168)، استمرت الاستجابة عند %77 مدة 12 شهرا أو أكثر، وعند %39 مدة 36 شهرا أو أكثر. وكان وسيط مدة الاستجابة 63,2 شهرا (المدى = 1,9+ - 63,9+ شهرا).

لدى مرضى السرطان القولوني المستقيمي MSI-H/dMMR (n = 124)، بلغ معدل الاستجابة الموجهة لبيمبروليزوماب %34 (GA = %26-43)، وتراوحت مدتها بين 4,4 و58,5+ شهرا. أما المرضى الآخرون ذوو الأورام الصلبة MSI-H/dMMR غير القولونية المستقيمية (n = 380)، فشملوا سرطانات بطانة الرحم والمعدة أو الوصل المعدي المريئي والأمعاء الدقيقة والدماغ والمبيض والقنوات الصفراوية والبنكرياس والساركوما والثدي وعنق الرحم والأورام العصبية الصماوية والبروستاتا وقشر الكظر وورم المتوسطة والدرق والرئة صغير الخلايا والمثانة والغدد اللعابية وسرطان الخلايا الكلوية وسرطانات أخرى (بما فيها الشرج، والسرطان حرشفي الخلايا للرأس والعنق، والبلعوم الأنفي، وخلف الصفاق، والخصية، والمهبل، والفرج، والسرطان الغدي للزائدة الدودية، وسرطان الخلايا الكبدية، والسرطان غير المحدد والسرطان مجهول المنشأ). وفيهم أظهر بيمبروليزوماب معدل استجابة موجهة كليا %33 (GA = %28-38)، وتراوحت مدة الاستجابة بين 1,9+ و63,9+ شهرا.

في KEYNOTE-158 وKEYNOTE-164، كان وسيط مدة التعرض لـ KEYTRUDA مقدار 6,2 أشهر (المدى = 1 يوم - 53,5 شهرا). أما في KEYNOTE-051 فكان الوسيط 2,1 شهر (المدى = 1 يوم - 25 شهرا).