Prima aprobare FDA după markerul tumoral – Pembrolizumab pentru cancerele MSI-H

Imunoterapicul Keytruda, cu substanța activă pembrolizumab, a primit la 23 mai 2017 aprobarea accelerată FDA (Administrația Americană pentru Alimente și Medicamente) pentru tumori cu anumite caracteristici genetice (MSI-H), indiferent de organul de origine al cancerului. Până atunci, medicamentele aprobate erau administrate în general după organul afectat. Pembrolizumab este primul aprobat în acest mod.

Ce este MSI-H?

MSI-H înseamnă instabilitate microsatelitară ridicată. Este o stare în care regiunile microsatelitare ale DNA prezintă o variabilitate anormal de mare. Microsateliții sunt secvențe scurte de nucleotide repetate în DNA. Instabilitatea microsatelitară (MSI) apare când celulele tind să greșească la copierea sau repararea DNA. Poate rezulta în gene anormale care contribuie la formarea și creșterea celulelor canceroase.

Tumorile MSI-H sunt mai frecvente mai ales în cancerul colorectal, unde apar în aproximativ %15 dintre cazuri. Totuși, tumorile MSI-H pot apărea și în alte cancere, precum endometrial (uterin), gastric, pancreatic, ovarian și al căilor biliare. Identificarea statusului MSI-H este importantă pentru anticiparea eficienței unor opțiuni terapeutice precum imunoterapia.

Cancerele cu instabilitate genomică ridicată răspund bine la imunoterapie

Aprobarea completă obținută prin trei studii clinice

Aprobarea completă se bazează pe datele unui studiu multicohort, deschis, nerandomizat, realizat în trei centre.

KEYNOTE-164 include 124 de pacienți cu cancer colorectal avansat MSI-H/dMMR, tratați cu fluoropirimidină și oxaliplatină ori irinotecan sau terapie bazată pe anticorpi monoclonali anti-VEGF/EGFR.

KEYNOTE-158 a înrolat 373 de pacienți cu cancer avansat MSI-H/dMMR noncolorectal, progresat după tratament anterior. Pacienții au fost fie înrolați prospectiv ca având tumori MSI-H/dMMR (cohorta K), fie identificați retrospectiv în una dintre cele 10 cohorte de tumori solide (cohortele A-J).

KEYNOTE-051 include șapte copii cu cancer MSI-H/dMMR.

Toate studiile au exclus pacienții cu boală autoimună sau afecțiune care necesita imunosupresie. Indiferent de histologie, statusul tumoral MSI sau MMR a fost stabilit prin reacție de polimerizare în lanț (local sau central), respectiv imunohistochimie (local sau central).

Adulții au primit 200 mg pembrolizumab intravenos la fiecare 3 săptămâni, iar copiii 2 mg/kg la fiecare 3 săptămâni, până la toxicitate inacceptabilă, progresia bolii sau cel mult 24 de luni.

În KEYNOTE-164 și KEYNOTE-158, evaluarea tumorii s-a făcut la fiecare 9 săptămâni în primul an, apoi la fiecare 12 săptămâni. În KEYNOTE-051 s-a făcut la fiecare 8 săptămâni în primele 24 de săptămâni, apoi la fiecare 12 săptămâni. Principalele criterii de eficiență au fost rata răspunsului obiectiv și durata sa.

Rezultatele

Analiza combinată a celor trei studii a arătat pentru KEYTRUDA o rată a răspunsului obiectiv de %33,3 (interval de încredere [GA] = %29,2-37,6), incluzând %10,3 răspunsuri complete și %23,0 parțiale.

Urmărirea mediană a fost 20,1 luni (interval = 0,1-71,4 luni). La pacienții care au răspuns (n = 168), răspunsul a durat cel puțin 12 luni la %77 și cel puțin 36 de luni la %39. Durata mediană a răspunsului a fost 63,2 luni (interval = 1,9+ - 63,9+ luni).

La pacienții cu cancer colorectal MSI-H/dMMR (n = 124), pembrolizumab a avut o rată a răspunsului țintit de %34 (GA = %26-43), iar durata răspunsului a variat între 4,4 și 58,5+ luni. Ceilalți pacienți cu tumori solide MSI-H/dMMR noncolorectale (n = 380) aveau cancere endometriale, gastrice sau ale joncțiunii gastroesofagiene, de intestin subțire, creier, ovar, căi biliare, pancreas, sarcoame, cancere mamare, de col uterin, tumori neuroendocrine, cancere de prostată, corticosuprarenale, mezoteliom, cancer tiroidian, pulmonar cu celule mici, vezical, al glandelor salivare, carcinom renal și alte cancere (inclusiv anal, carcinom scuamos de cap și gât, nazofaringian, retroperitoneal, testicular, vaginal, vulvar, adenocarcinom apendicular, carcinom hepatocelular, carcinom nespecificat și cu origine necunoscută). Pembrolizumab a avut o rată totală a răspunsului țintit de %33 (GA = %28-38), iar durata a variat între 1,9+ și 63,9+ luni.

În KEYNOTE-158 și KEYNOTE-164, durata mediană a expunerii la KEYTRUDA a fost 6,2 luni (interval = 1 zi - 53,5 luni). În KEYNOTE-051, durata mediană a fost 2,1 luni (interval = 1 zi - 25 de luni).