İlk dəfə şiş markerinə görə FDA təsdiqi – MSI-H xərçənglər üçün Pembrolizumab

Pembrolizumab təsiredici maddəli Keytruda adlı immunoterapiya dərmanı 23 may 2017-ci ildə xərçəngin qaynaqlandığı orqandan asılı olmayaraq müəyyən genetik xüsusiyyətli (MSI-H) şişlər üçün FDA-dan (ABŞ Qida və Dərman İdarəsi) sürətləndirilmiş təsdiq alıb. İndiyədək təsdiq alan dərmanlar adətən xərçəngin yarandığı orqana görə verilirdi. Pembrolizumab bu baxımdan təsdiq alan ilk dərmandır.

MSI-H nədir?

MSI-H yüksək mikrosatellit qeyri-sabitliyini ifadə edir. MSI-H DNA-dakı mikrosatellit bölgələrinin anormal yüksək dəyişkənlik göstərdiyi vəziyyətdir. Mikrosatellitlər DNA daxilində təkrarlanan qısa nukleotid ardıcıllıqlarıdır. Mikrosatellit qeyri-sabitliyi (MSI) hüceyrələr DNA-nı kopyalayarkən və ya təmir edərkən səhvlərə meyilli olduqda yaranır. Bu, xərçəng hüceyrələrinin yaranmasına və böyüməsinə töhfə verən anormal genlərlə nəticələnə bilər.

MSI-H şişlər xüsusilə kolorektal xərçənglərdə daha çox müşahidə edilir. MSI-H kolorektal xərçənglərin təxminən %15-ində olur. Bununla belə, MSI-H şişlər digər xərçəng növlərində də müşahidə edilə bilər, məsələn endometrial xərçəng (uşaqlıq xərçəngi), mədə, mədəaltı vəzi, yumurtalıq və öd axacağı xərçəngi. MSI-H vəziyyətinin müəyyən edilməsi xərçəng müalicəsində immunoterapiya kimi müəyyən seçimlərin təsirini proqnozlaşdırmaq üçün vacibdir.

Genomik qeyri-sabitliyi yüksək xərçənglər immunoterapiya müalicələrinə yaxşı cavab verir

Üç klinik tədqiqatla gələn tam təsdiq

Tam təsdiq üçmərkəzli, randomizə edilməmiş, açıq etiketli, çoxkohortlu tədqiqatdan əldə edilmiş məlumatlara əsaslanır.

KEYNOTE-164 irəliləmiş mərhələli MSI-H/dMMR kolorektal xərçəngi olan, flüoropirimidin və oksaliplatin və ya irinotekanla, yaxud anti-VEGF/EGFR monoklonal anticisim əsaslı müalicə ilə müalicə edilmiş 124 xəstəni əhatə edir.

KEYNOTE-158 əvvəlki müalicədən sonra xəstəliyi irəliləmiş, kolorektal xərçəngdən başqa irəliləmiş mərhələli MSI-H/dMMR xərçəngi olan 373 xəstəni qeydə alıb. Xəstələr ya MSI-H/dMMR şişləri olanlar (Kohort K) kimi əvvəlcədən qeydə alınıb, ya da 10 solid şiş kohortundan birində (Kohortlar A-J) geriyə dönük müəyyən edilib.

KEYNOTE-051 MSI-H/dMMR xərçəngli yeddi uşaq xəstəni əhatə edir.

Bütün tədqiqatlar autoimmun xəstəliyi və ya immunosupressiya tələb edən tibbi vəziyyəti olan xəstələri xaric edib. Histologiyadan asılı olmayaraq MSI və ya MMR şiş vəziyyəti müvafiq olaraq polimeraza zəncir reaksiyası (yerli və ya mərkəzi) və ya immunohistokimya (yerli və ya mərkəzi) ilə müəyyən edilib.

Yetkin xəstələr 3 həftədən bir venadaxili 200 mg pembrolizumab alıb, uşaq xəstələr isə qəbuledilməz toksiklik, xəstəliyin irəliləməsi və ya ən çox 24 ayadək 3 həftədən bir 2 mg/kg alıb.

KEYNOTE-164 və KEYNOTE-158-də şiş vəziyyəti ilk il ərzində hər 9 həftədən bir, sonra hər 12 həftədən bir qiymətləndirilib. KEYNOTE-051-də şiş vəziyyəti ilk 24 həftə ərzində hər 8 həftədən bir, sonra hər 12 həftədən bir qiymətləndirilib. Əsas təsir nəticəsi meyarları obyektiv cavab nisbəti və müddəti idi.

Nəticələr

Üç tədqiqatın birləşdirilmiş analizində KEYTRUDA %33,3 obyektiv cavab nisbəti (etibar intervalı [GA] = %29,2-37,6) göstərib; bu nisbətə %10,3 tam cavab və %23,0 qismən cavab daxil idi.

Median izləmə müddəti 20,1 ay (aralıq = 0,1-71,4 ay) müəyyən edilib. Cavab verən xəstələrin (n = 168) %77-sində cavablar 12 ay və ya daha uzun, %39-unda isə 36 ay və ya daha uzun davam edib. Cavab müddətinin medianı 63,2 ay (aralıq = 1,9+ - 63,9+ ay) idi.

MSI-H/dMMR kolorektal xərçəngli xəstələrdə (n = 124) pembrolizumabın hədəfə yönəlmiş cavab nisbəti %34 (GA = %26-43) göstərilib və cavab müddəti 4,4 ilə 58,5+ ay arasında dəyişib. Digər MSI-H/dMMR qeyri-kolorektal solid şişli xəstələr (n = 380) endometrial xərçəng, mədə və ya qastroezofageal birləşmə xərçəngi, nazik bağırsaq, beyin, yumurtalıq, öd yolu, mədəaltı vəzi xərçəngi, sarkoma, süd vəzi, serviks xərçəngi, neyroendokrin şişlər, prostat xərçəngi, adrenal kortikal xərçəng, mezotelioma, tiroid xərçəngi, kiçik hüceyrəli ağciyər xərçəngi, sidik kisəsi xərçəngi, tüpürcək vəzi xərçəngi, böyrək hüceyrəli karsinoma və digər xərçəngləri (anal xərçəng, baş-boyun skuamoz hüceyrəli karsinoma, nazofarenks xərçəngi, retroperitoneal xərçəng, xaya, vaginal, vulvar xərçəng, appendiks adenokarsinoması, hepatosellulyar karsinoma, göstərilməmiş karsinoma və naməlum mənşəli karsinoma daxil) əhatə edirdi; pembrolizumab ümumi hədəfə yönəlmiş cavab nisbəti %33 (GA = %28-38) göstərib və cavab müddəti 1,9+ ilə 63,9+ ay arasında dəyişib.

KEYNOTE-158 və KEYNOTE-164-də KEYTRUDA-ya məruz qalma müddətinin medianı 6,2 ay (aralıq = 1 gün - 53,5 ay) idi. KEYNOTE-051-də isə məruz qalma müddətinin medianı 2,1 ay (aralıq = 1 gün - 25 ay) idi.