პირველი FDA დამტკიცება სიმსივნის მარკერის მიხედვით – პემბროლიზუმაბი MSI-H კიბოსთვის

იმუნოთერაპიულმა პრეპარატმა Keytruda-მ, რომლის მოქმედი ნივთიერებაა პემბროლიზუმაბი, 23 მაისს 2017 წელს FDA-სგან (აშშ-ის სურსათისა და წამლის ადმინისტრაცია) დაჩქარებული დამტკიცება მიიღო გარკვეული გენეტიკური თვისებების (MSI-H) მქონე სიმსივნეებისთვის, კიბოს წარმოშობის ორგანოსგან დამოუკიდებლად. მანამდე დამტკიცებული პრეპარატები, ჩვეულებრივ, იმ ორგანოს მიხედვით ინიშნებოდა, რომელშიც კიბო წარმოიქმნა. პემბროლიზუმაბი ამ თვალსაზრისით პირველი დამტკიცებული წამალია.

რა არის MSI-H?

MSI-H ნიშნავს მაღალ მიკროსატელიტურ არასტაბილურობას. MSI-H მდგომარეობაა, როდესაც DNA-ის მიკროსატელიტური უბნები არანორმალურად მაღალ ცვალებადობას აჩვენებს. მიკროსატელიტები DNA-ში განმეორებადი მოკლე ნუკლეოტიდური თანმიმდევრობებია. მიკროსატელიტური არასტაბილურობა (MSI) ვითარდება, როდესაც უჯრედები DNA-ის გადაწერის ან აღდგენისას შეცდომების დაშვებისკენ არიან მიდრეკილი. შედეგად შეიძლება წარმოიქმნას არანორმალური გენები, რომლებიც კიბოს უჯრედების წარმოქმნასა და ზრდას უწყობს ხელს.

MSI-H სიმსივნეები განსაკუთრებით ხშირად კოლორექტულ კიბოში გვხვდება. MSI-H მდგომარეობა კოლორექტული კიბოების დაახლოებით %15-ში აღინიშნება. თუმცა MSI-H სიმსივნეები სხვა ტიპის კიბოშიც შეიძლება შეგვხვდეს, მაგალითად ენდომეტრიუმის კიბოში (საშვილოსნოს კიბო), კუჭის, პანკრეასის, საკვერცხისა და სანაღვლე გზის კიბოში. MSI-H მდგომარეობის განსაზღვრა მნიშვნელოვანია კიბოს მკურნალობისას გარკვეული მიდგომების, მაგალითად იმუნოთერაპიის, ეფექტიანობის პროგნოზირებისთვის.

მაღალი გენომური არასტაბილურობის მქონე კიბოები იმუნოთერაპიულ მკურნალობას კარგად პასუხობს

სრული დამტკიცება სამი კლინიკური კვლევის საფუძველზე

სრული დამტკიცება ეფუძნება სამი ცენტრის არარანდომიზებული, ღია, მრავალკოჰორტიანი კვლევების მონაცემებს.

KEYNOTE-164 მოიცავს შორსწასული MSI-H/dMMR კოლორექტული კიბოს მქონე 124 პაციენტს, რომლებიც მკურნალობდნენ ფლუოროპირიმიდინითა და ოქსალიპლატინით ან ირინოტეკანით, ან anti-VEGF/EGFR მონოკლონურ ანტისხეულებზე დაფუძნებული მკურნალობით.

KEYNOTE-158-ში ჩართეს შორსწასული MSI-H/dMMR არაკოლორექტული კიბოს მქონე 373 პაციენტი, რომელთა დაავადებაც წინა მკურნალობის შემდეგ პროგრესირებდა. პაციენტები ან წინასწარ ჩაირიცხნენ MSI-H/dMMR სიმსივნეების მქონე ჯგუფში (კოჰორტა K), ან რეტროსპექტიულად გამოვლინდნენ 10 სოლიდური სიმსივნის კოჰორტიდან ერთ-ერთში (კოჰორტები A-J).

KEYNOTE-051 მოიცავს MSI-H/dMMR კიბოს მქონე შვიდ ბავშვს.

ყველა კვლევიდან გამორიცხეს აუტოიმუნური დაავადების ან იმუნოსუპრესიის მომთხოვნი სამედიცინო მდგომარეობის მქონე პაციენტები. ჰისტოლოგიის მიუხედავად, სიმსივნის MSI ან MMR სტატუსი განისაზღვრა, შესაბამისად, პოლიმერაზული ჯაჭვური რეაქციით (ადგილობრივი ან ცენტრალური) ან იმუნოჰისტოქიმიით (ადგილობრივი ან ცენტრალური).

მოზრდილი პაციენტები ყოველ 3 კვირაში ინტრავენურად იღებდნენ პემბროლიზუმაბის 200 mg-ს, ხოლო ბავშვები მიუღებელი ტოქსიკურობის, დაავადების პროგრესირების ან მაქსიმუმ 24 თვის მიღწევამდე ყოველ 3 კვირაში იღებდნენ 2 mg/kg-ს.

KEYNOTE-164-სა და KEYNOTE-158-ში სიმსივნის მდგომარეობას პირველი წლის განმავლობაში ყოველ 9 კვირაში, შემდეგ კი ყოველ 12 კვირაში აფასებდნენ. KEYNOTE-051-ში შეფასება პირველი 24 კვირის განმავლობაში ყოველ 8 კვირაში, შემდეგ კი ყოველ 12 კვირაში ტარდებოდა. ეფექტიანობის ძირითადი შედეგობრივი მაჩვენებლები იყო ობიექტური პასუხის სიხშირე და ხანგრძლივობა.

შედეგები

სამი კვლევის გაერთიანებულ ანალიზში KEYTRUDA-მ %33,3 ობიექტური პასუხის სიხშირე (ნდობის ინტერვალი [GA] = %29,2-37,6) აჩვენა; ეს მოიცავდა %10,3 სრულ პასუხსა და %23,0 ნაწილობრივ პასუხს.

დაკვირვების მედიანური ხანგრძლივობა იყო 20,1 თვე (დიაპაზონი = 0,1-71,4 თვე). პასუხის მქონე პაციენტების (n = 168) %77-ში პასუხი 12 თვე ან მეტხანს, ხოლო %39-ში 36 თვე ან მეტხანს გაგრძელდა. პასუხის ხანგრძლივობის მედიანა იყო 63,2 თვე (დიაპაზონი = 1,9+ - 63,9+ თვე).

MSI-H/dMMR კოლორექტული კიბოს მქონე პაციენტებში (n = 124) პემბროლიზუმაბის მიზნობრივი პასუხის სიხშირე იყო %34 (GA = %26-43), ხოლო პასუხის ხანგრძლივობა 4,4-დან 58,5+ თვემდე მერყეობდა. სხვა MSI-H/dMMR არაკოლორექტული სოლიდური სიმსივნეების მქონე პაციენტებში (n = 380), რომლებიც მოიცავდა ენდომეტრიუმის, კუჭის ან გასტროეზოფაგური შეერთების, წვრილი ნაწლავის, თავის ტვინის, საკვერცხის, სანაღვლე გზების, პანკრეასის კიბოს, სარკომას, ძუძუს, საშვილოსნოს ყელის კიბოს, ნეიროენდოკრინულ სიმსივნეებს, პროსტატის, თირკმელზედას ქერქის კიბოს, მეზოთელიომას, ფარისებრი ჯირკვლის კიბოს, ფილტვის წვრილუჯრედოვან კიბოს, შარდის ბუშტის, სანერწყვე ჯირკვლის კიბოს, თირკმელუჯრედოვან კარცინომასა და სხვა კიბოებს (მათ შორის ანალურ კიბოს, თავისა და კისრის ბრტყელუჯრედოვან კარცინომას, ნაზოფარინქსის, რეტროპერიტონეუმის, სათესლე ჯირკვლის, საშოსა და ვულვის კიბოს, აპენდიქსის ადენოკარცინომას, ჰეპატოცელულურ კარცინომას, დაუზუსტებელ კარცინომასა და უცნობი წარმოშობის კარცინომას), პემბროლიზუმაბმა საერთო მიზნობრივი პასუხის %33 სიხშირე (GA = %28-38) აჩვენა, პასუხის ხანგრძლივობა კი 1,9+-დან 63,9+ თვემდე მერყეობდა.

KEYNOTE-158-სა და KEYNOTE-164-ში KEYTRUDA-ს მიღების მედიანური ხანგრძლივობა იყო 6,2 თვე (დიაპაზონი = 1 დღე - 53,5 თვე). KEYNOTE-051-ში კი მიღების მედიანური ხანგრძლივობა იყო 2,1 თვე (დიაპაზონი = 1 დღე - 25 თვე).