Впервые одобрение FDA по опухолевому маркеру: пембролизумаб при MSI-H-раке

Иммунотерапевтический препарат Keytruda с действующим веществом пембролизумаб 23 мая 2017 года получил ускоренное одобрение FDA, Управления по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США, при опухолях с определёнными генетическими свойствами (MSI-H) независимо от органа происхождения. Прежние одобрения обычно давались по органу возникновения рака. Пембролизумаб стал первым препаратом с таким одобрением.

Что такое MSI-H?

MSI-H означает высокую микросателлитную нестабильность. Состояние MSI-H — аномально высокая изменчивость микросателлитных участков DNA. Микросателлиты — короткие повторяющиеся нуклеотидные последовательности DNA. Микросателлитная нестабильность (MSI) возникает при склонности клеток ошибаться в копировании или восстановлении DNA. Это может привести к аномальным генам, способствующим появлению и росту раковых клеток.

MSI-H-опухоли чаще встречаются при колоректальном раке. MSI-H наблюдается примерно в %15 таких случаев. Но MSI-H-опухоли бывают и при других раках: эндометрия, матки, желудка, поджелудочной железы, яичников и желчных протоков. Определение MSI-H важно для прогнозирования эффективности отдельных методов, например иммунотерапии.

Рак с высокой геномной нестабильностью хорошо отвечает на иммунотерапию

Полное одобрение на основе трёх клинических исследований

Полное одобрение основано на трёх многоцентровых нерандомизированных открытых многокогортных исследованиях.

KEYNOTE-164 включало 124 пациента с поздним MSI-H/dMMR колоректальным раком, получавших фторпиримидин и оксалиплатин либо иринотекан или лечение на основе моноклональных антител против VEGF/EGFR.

KEYNOTE-158 включило 373 ранее леченных пациента с прогрессирующим поздним MSI-H/dMMR неколоректальным раком. Их заранее включали с MSI-H/dMMR-опухолями в когорту K или ретроспективно определяли в одной из 10 когорт солидных опухолей, когорты A-J.

KEYNOTE-051 включало семь детей с MSI-H/dMMR-раком.

Все работы исключали пациентов с аутоиммунными болезнями или состоянием, требующим иммуносупрессии. Независимо от гистологии статус опухоли MSI или MMR определяли соответственно полимеразной цепной реакцией либо иммуногистохимией, местно или централизованно.

Взрослые каждые 3 недели получали внутривенно 200 mg пембролизумаба, дети до неприемлемой токсичности, прогрессирования или максимум 24 месяцев получали каждые 3 недели по 2 mg/kg.

В KEYNOTE-164 и KEYNOTE-158 опухоль оценивали в первый год каждые 9 недель, затем каждые 12 недель. В KEYNOTE-051 — первые 24 недели каждые 8 недель, затем каждые 12 недель. Основные показатели эффективности — частота и длительность объективного ответа.

Результаты

В объединённом анализе трёх исследований KEYTRUDA показала %33,3 объективных ответов с доверительным интервалом [GA] = %29,2-37,6, включая %10,3 полных и %23,0 частичных ответов.

Медиана наблюдения составила 20,1 месяца, диапазон = 0,1-71,4 месяца. У ответивших пациентов (n = 168) в %77 ответ продолжался 12 месяцев или дольше, в %39 — 36 месяцев или дольше. Медиана длительности ответа составила 63,2 месяца, диапазон = 1,9+ - 63,9+ месяца.

При MSI-H/dMMR колоректальном раке (n = 124) частота целевого ответа на пембролизумаб составила %34 (GA = %26-43), длительность — от 4,4 до 58,5+ месяца. Другие MSI-H/dMMR неколоректальные солидные опухоли (n = 380) включали рак эндометрия, желудка или гастроэзофагеального перехода, тонкой кишки, мозга, яичников, желчных путей, поджелудочной железы, саркому, рак молочной железы, шейки матки, нейроэндокринные опухоли, рак простаты, коры надпочечников, мезотелиому, рак щитовидной железы, мелкоклеточный рак лёгких, мочевого пузыря, слюнной железы, почечно-клеточный рак и другие: анальный рак, плоскоклеточный рак головы и шеи, носоглотки, забрюшинный рак, рак яичка, влагалища, вульвы, аденокарциному аппендикса, гепатоцеллюлярную карциному, неуточнённую карциному и карциному неизвестного происхождения. Общая частота целевого ответа на пембролизумаб составила %33 (GA = %28-38), длительность — от 1,9+ до 63,9+ месяца.

В KEYNOTE-158 и KEYNOTE-164 медиана длительности воздействия KEYTRUDA составила 6,2 месяца, диапазон = 1 день - 53,5 месяца. В KEYNOTE-051 — 2,1 месяца, диапазон = 1 день - 25 месяцев.